磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展起到關(guān)鍵作用，靶向PI3K是當(dāng)前抗腫瘤藥物研究領(lǐng)域的重要方向。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所許恒、陳曉光團(tuán)隊(duì)近期在該領(lǐng)域取得了研究進(jìn)展，在藥物化學(xué)權(quán)威期刊發(fā)表系列論文。該團(tuán)隊(duì)通過(guò)藥物分子設(shè)計(jì)，發(fā)現(xiàn)了新穎的2-氨基-4-甲基喹唑啉骨架結(jié)構(gòu)，具有優(yōu)越的PI3K抑制活性以及體內(nèi)外抗腫瘤活性和良好的成藥性，部分化合物能夠透過(guò)血腦屏障（J. Med. Chem. 2018, 61, 6087-6109）。在此工作的基礎(chǔ)上，利用多重藥理學(xué)的設(shè)計(jì)思路，該團(tuán)隊(duì)又設(shè)計(jì)合成并評(píng)價(jià)了一系列結(jié)構(gòu)新穎的PI3K/HDAC雙重抑制劑。通過(guò)系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)了多個(gè)對(duì)PI3K和HDAC均具有納摩爾水平抑制活性和協(xié)同抗腫瘤活性的化合物，具有進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的價(jià)值。相關(guān)工作在J. Med. Chem. 雜志上發(fā)表了封面論文, 藥物所助理研究員張可輝和副研究員來(lái)芳芳為該論文的共同第一作者，陳曉光研究員和許恒研究員為該論文的共同通訊作者 (J. Med. Chem. 2019,62, 6992-7014)。
除腫瘤外，該團(tuán)隊(duì)還探索了PI3K抑制劑對(duì)特發(fā)性肺纖維化（IPF）的治療作用。特發(fā)性肺纖維化是一種嚴(yán)重的致命性肺部疾病，患者在確診后的生存期通常僅有2-3年。該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的4-甲基喹唑啉類(lèi)PI3K抑制劑對(duì)小鼠MLG2908肺成纖維細(xì)胞表現(xiàn)出優(yōu)越的增殖抑制活性；并且在博來(lái)霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化模型中，能夠改善肺功能和病理?yè)p傷，降低模型動(dòng)物肺組織羥脯氨酸含量和α-SMA水平，同時(shí)具有良好的藥代特性和安全性，因此對(duì)特發(fā)性肺纖維化具有潛在的治療作用，具有進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的價(jià)值。相關(guān)研究工作在J. Med. Chem. 雜志上發(fā)表了封面論文，藥物所副研究員林松文、副研究員金晶以及碩士生劉盈為該論文的共同第一作者，陳曉光研究員和許恒研究員為該論文的共同通訊作者 (J. Med. Chem. 2019, 62,8873-8879)。
該研究團(tuán)隊(duì)依托于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院小分子腫瘤免疫治療藥物研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上述研究得到了中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程 (2017-I2M-3-011、2017-I2M-1-010)以及國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專(zhuān)項(xiàng)(2018ZX09711-001) 等基金的支持。
原文鏈接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b00416
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.9b00390
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.9b00969
（藥物研究所）
