2021年3月22日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波教授團(tuán)隊在Nature Immunology發(fā)表了“IL-2 regulates tumor-reactiveCD8+T cell exhaustion by activating the aryl hydrocarbon receptor”的論文。研究報道了IL-2 通過調(diào)控色氨酸羥化酶1（TPH1）催化色氨酸生成5-羥基色氨酸（5-HTP），5-HTP活化芳香烴受體（AhR）從而促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞耗竭。
目前在臨床上免疫檢查點（如PD-1、CTLA-4等）中和抗體治療或嵌合抗原修飾T細(xì)胞（CAR-T）免疫治療上取得了非凡的成功。相較于傳統(tǒng)的放化療，這些新型免疫治療在患者反應(yīng)率及治療效果上都有較大的提升。然而，大多數(shù)接受治療的患者甚至那些最初表現(xiàn)出良好治療效果的患者，仍會出現(xiàn)復(fù)發(fā)，盡管這些患者的腫瘤部位存在有可識別腫瘤抗原的殺傷性CD8+ T細(xì)胞。事實上，在腫瘤組織中，浸潤性的CD8+ T細(xì)胞在長期與腫瘤細(xì)胞的相互作用下，其殺傷能力受到了損害，失去了對腫瘤的免疫反應(yīng)性，并逐步進(jìn)入了耗竭狀態(tài)。目前關(guān)于在腫瘤環(huán)境中CD8+ T細(xì)胞是如何進(jìn)入耗竭狀態(tài)的研究甚少，盡管有研究表明在持續(xù)感染或癌癥中TOX、XBP1等是導(dǎo)致CD8+ T細(xì)胞耗竭的調(diào)控因子，但其是否存在其他關(guān)鍵性的重要轉(zhuǎn)錄因子尚不清楚。更為重要的是，在腫瘤微環(huán)境中是否存在調(diào)控因素驅(qū)動CD8+ T細(xì)胞耗竭并通過何種機(jī)制促使CD8+ T細(xì)胞進(jìn)入耗竭狀態(tài)是至為關(guān)鍵的科學(xué)問題。
本研究著重探討了在腫瘤微環(huán)境中IL-2促進(jìn)了腫瘤特異性CD8+ T細(xì)胞耗竭，并揭示了IL-2通過STAT5-TPH1-5HTP-AhR該條信號通路進(jìn)行精細(xì)調(diào)控。IL-2通過STAT5信號啟動色氨酸羥化酶1（TPH1）的表達(dá)，TPH1催化色氨酸生成5-羥基色氨酸，后者結(jié)合并激活芳香烴受體（AhR）, 活化的AhR入核直接上調(diào)了抑制性受體PD-1、LAG3、TIM3、CD39的表達(dá)，導(dǎo)致CD8+ T細(xì)胞耗竭。同時，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，介導(dǎo)CD8+ T細(xì)胞耗竭的IL-2來源于同腫瘤微環(huán)境中的CD4+ T細(xì)胞，且IL-2通過抑制CD8+ T細(xì)胞中AhR的泛素化而穩(wěn)定其蛋白表達(dá)。通過干預(yù)IL-2-STAT5-TPH1-AhR該條信號通路，可以阻止腫瘤浸潤性的CD8+ T細(xì)胞耗竭，從而達(dá)到更好的控制腫瘤的效果。這種耗竭機(jī)制的闡明，不僅顯示了機(jī)體免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性與陰陽兩面性，而且為臨床IL-2治療腫瘤的精準(zhǔn)化、個體化提供了理論依據(jù)。
本研究工作得到中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2016-I2M-1-007）等項目的資助?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波教授為論文通訊作者，劉玉英副研究員（基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所）、周楠楠博士生（基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所）、周力博士生（基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所）、王靖教授（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院）為論文的共同第一作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41590-020-00850-9
