骨骼肌作為人體最大的代謝器官，對于人體的穩(wěn)態(tài)維持、正常運動和代謝以及壽命長短都發(fā)揮著不可替代的作用。隨著老齡化的不斷加重，因衰老和代謝性疾病等導(dǎo)致的骨骼肌衰減引發(fā)的衰老綜合征發(fā)生率顯著提高，極大地降低了人們的生活質(zhì)量。截至目前, 很多骨骼肌疾病的致病機理尚不清楚。
骨骼肌成體干細胞在骨骼肌發(fā)育、再生和衰老中發(fā)揮十分重要的功能。骨骼肌成體干細胞（Pax7細胞）具有一定的異質(zhì)性，但人們對其異質(zhì)性的組成、建立和維持的分子機制及其在骨骼肌再生和衰老過程中的功能知之甚少。圍繞這些問題，朱大海和張勇教授團隊在2015年首次報道了Pax7Lo亞群細胞建立的分子機制（Wu et al. Nature Communications, 2015）。然而，在發(fā)育和衰老過程中，組織代謝微環(huán)境對Pax7細胞異質(zhì)性建立和維持的研究尚無報道。近年來生命科學(xué)研究對細胞代謝的功能有了新的認識，即機體代謝的功能不僅為細胞活動提供物質(zhì)和能量，更重要的是細胞代謝具有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。骨骼肌組織由氧化和酵解兩種代謝類型的肌纖維組成，有趣的是 Pax7干細胞直接粘附在具有不同代謝特征的骨骼肌纖維上。因此，在解剖學(xué)上骨骼肌纖維為 Pax7細胞提供了直接微環(huán)境（immediate niche）。基于此，該研究團隊首次提出了“骨骼肌纖維代謝在調(diào)控Pax7細胞異質(zhì)性建立和維持過程中組織代謝微環(huán)境”的概念假設(shè)。該研究利用scRNA-seq等技術(shù)和各種小鼠遺傳和衰老模型驗證了“組織代謝微環(huán)境”這一假設(shè)，其研究工作“Muscle-secreted granulocyte colony-stimulating factor functions as metabolic niche factor ameliorating loss of muscle stem cells in aged mice”于2019年11月18日發(fā)表在 EMBO Journal 雜志上。
MyoD是著名的決定細胞譜系的Master轉(zhuǎn)錄因子，以往的研究都聚焦在 MyoD在骨骼肌細胞命運決定中的功能和分子機制，而 MyoD在成熟的骨骼肌纖維中的功能未見報道。該團隊的研究工作首次發(fā)現(xiàn)了 MyoD在成熟的骨骼肌纖維中以糖酵解代謝依賴的方式調(diào)控 csf3基因表達的功能，為擴展人們對經(jīng)典細胞譜系決定的 Master轉(zhuǎn)錄因子新功能的認識提供了新的視角。該研究發(fā)現(xiàn)了 Pax7Hi細胞亞群在衰老過程中的重要作用，同時發(fā)現(xiàn)了作為一個代謝微環(huán)境因子受代謝和 MyoD調(diào)控的、由骨骼肌纖維分泌的 G-CSF以調(diào)控 Pax7Hi和 Pax7Mi細胞不對稱分裂的方式在建立和維持 Pax7Hi亞群細胞過程中的功能和分子機制。
該研究首次在整體動物水平上（in vivo）證明了成體干細胞“組織代謝微環(huán)境”的概念，在分子機制上發(fā)現(xiàn)了 MyoD作為 metabolic sensor的新功能，在生理功能上建立了鍛煉和維持處在衰老過程中的 Pax7Hi和 Pax7Mi亞群細胞的重要作用。研究結(jié)果為鍛煉身體增強骨骼肌干細胞功能提供了理論依據(jù)，同時也為探索應(yīng)用不同亞群干細胞治療骨骼肌萎縮等相關(guān)疾病提供了新的思路。
該論文第一作者為中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所李虎博士后，朱大海教授和張勇研究員為通訊作者。本研究工作受到國家重大科學(xué)研究計劃（973）項目（2015CB943103）、國家重點研發(fā)“干細胞與轉(zhuǎn)化研究”專項（2016YFA0100703）、國家自然科學(xué)基金重大研究計劃（91540206）、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2016-I2M-1-017）等項目資助。
MyoD介導(dǎo)的組織代謝微環(huán)境在衰老過程中調(diào)控成體干細胞異質(zhì)性
論文鏈接：https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2019102154
(基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所)
