目前，新冠病毒（SARS-CoV-2）在全球仍舊處于大流行階段，其感染人數(shù)和死亡人數(shù)仍持續(xù)攀升，目前尚無(wú)特效的抗病毒藥物用于COVID-19的治療。因此，研發(fā)高效的抗新冠病毒藥物迫在眉睫。為助力抗新型冠狀病毒藥物研發(fā)，病原生物學(xué)研究所崔勝課題組于2021年1月在Acta Pharmaceutica Sinica B上發(fā)表題為《Crystal structure of SARS-CoV-2 papain-like protease》的論文。該研究在國(guó)際上率先闡明了新型冠狀病毒重要藥靶-木瓜樣蛋白酶（Papain-like protease，以下簡(jiǎn)稱PLpro）無(wú)配體及與抗新冠病毒高效抑制劑GRL0617的高分辨率三維結(jié)構(gòu)。該研究為新冠藥物的快速研發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。
本研究團(tuán)隊(duì)首先解析了新型冠狀病毒PLpro無(wú)配體的晶體結(jié)構(gòu)，晶體特殊的堆積方式和高溶劑含量以及適度的分辨率為基于片段的高通量抑制劑篩選提供了強(qiáng)有力的結(jié)構(gòu)生物學(xué)平臺(tái)。隨后篩選和評(píng)價(jià)了一批FDA批準(zhǔn)的針對(duì)SARS和MERS等 PLpro的臨床藥物對(duì)SARS-CoV-2 PLpro的適用性，諸如Disulfiram、 6-thioguanine（6-TG）、Famotidine、Ebselen 和 4′-O-methylbavachalcone等，發(fā)現(xiàn)對(duì)于SARS和MERS等 PLpro具有抑制活性的藥物并不適用于SARS-CoV-2 PLpro，而一種萘類的非共價(jià)抑制劑GRL0617顯示出了很強(qiáng)的抑制活性。通過(guò)解析GRL0617和SARS-CoV-2 PLpro 復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)顯示，GRL0617通過(guò)占據(jù)和封鎖PLpro底物結(jié)合口袋S3和S4，發(fā)揮了抑制活性，而結(jié)合位點(diǎn)與PLpro的活性中心無(wú)關(guān)。結(jié)合最近多篇針對(duì)SARS-CoV-2 PLpro的藥物篩選失敗的案例，該研究提示以萘類為基礎(chǔ)的非共價(jià)抑制劑開(kāi)發(fā)可能是抗SARS-CoV-2 PLpro新藥研發(fā)的有效途徑。而GRL0617是迄今國(guó)際公認(rèn)活性最好的PLpro抑制劑，具有良好的應(yīng)用前景。
圖：GRL0617抑制SARS-CoV-2 PLpro活性及結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)
病原所崔勝研究員為本文的通訊作者，副研究員高小攀博士、秦博主管技師和博士生陳埔為本文的共同第一作者。該項(xiàng)工作得到了中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2017-I2M-1-014和2016-I2M-1-013）、重大專項(xiàng) (2018ZX10101001)等項(xiàng)目的資助。
論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383520306985
文圖|病原生物學(xué)研究所
