2020年9月18日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所在Nucleic Acids Research上發(fā)表題為 “NRF2 preserves genomic integrity by facilitating ATR activation and G2 cell cycle arrest”的最新研究進展。該研究首次發(fā)現(xiàn)電離輻射損傷后，NRF2蛋白被招募到DNA損傷位點，并與ATR相互作用，從而激活A(yù)TR-CHK1-CDC2信號通路，促進DNA通過同源重組修復(fù)方式進行修復(fù)，從而保持基因組的穩(wěn)定性。該研究結(jié)果首次揭示了NRF2作為ATR激活因子促進DNA損傷修復(fù)的新功能。
電離輻射誘導(dǎo)DNA損傷并導(dǎo)致細胞死亡是輻射造成機體損傷的重要基礎(chǔ)。探索電離輻射誘導(dǎo)DNA損傷及其修復(fù)的深入機制，并尋找促進DNA損傷修復(fù)的新靶點是近年來放射醫(yī)學(xué)研究的前沿熱點問題。NRF2（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2）是一種核轉(zhuǎn)錄因子，可以調(diào)控細胞內(nèi)多種抗氧化基因表達。由于NRF2具有較強的抗氧化調(diào)控能力，所以NRF2表達升高被普遍認為是細胞發(fā)生輻射抵抗的重要原因。然而，NRF2在DNA損傷修復(fù)過程中的具體角色及其作用仍不明確。
該團隊發(fā)現(xiàn)NRF2可以通過非依賴調(diào)控ROS（Reactive oxygen species）的途徑直接參與DNA損傷修復(fù)過程。降低NRF2表達水平會導(dǎo)致細胞基因組不穩(wěn)定性升高，DNA損傷修復(fù)能力減弱，同源重組修復(fù)（HR，Homologous recombination repair）效率降低，DNA損傷修復(fù)過程中的G2期細胞周期阻滯減弱。
作者進一步探究其作用機制時發(fā)現(xiàn)，NRF2可以與DNA損傷應(yīng)答中的重要激酶ATR在DNA損傷位點結(jié)合并調(diào)控其磷酸化過程，并且ATR下游CHK1、CDC2、CyclinA等蛋白的活化同樣受到NRF2的調(diào)控。另外，氨基酸序列分析顯示NRF2具有“AAD”（ATR activation domain）結(jié)構(gòu)域，通過進一步的實驗研究發(fā)現(xiàn)，NRF2可通過AAD結(jié)構(gòu)域與ATR直接結(jié)合并發(fā)揮對ATR-CHK1-CDC2信號通路的調(diào)控作用。同時，作者通過體內(nèi)移植瘤實驗發(fā)現(xiàn)，NRF2抑制劑Brusatol可以明顯抑制DNA輻射損傷的修復(fù)，起到輻射增敏作用。
該項工作發(fā)現(xiàn)了NRF2在電離輻射誘導(dǎo)DNA損傷修復(fù)中的新機制，同時為研究肺癌細胞放療抵抗機制提供了新思路，也為放療增敏藥物的研發(fā)提供了新靶點。
該研究得到中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2017-I2M-1-016， 2019-I2M-2-006）和國家自然科學(xué)基金（31670859和81772243）等資助。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所劉強研究員、徐暢副研究員和杜利清研究員為論文的共同通訊作者，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所孫曉輝博士為論文的第一作者。
論文鏈接：https://academic.oup.com/nar/article-pdf/48/16/9109/33746584/gkaa631.pdf
文字|放射所
