2023年2月24日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所杜文靜團隊在The EMBO Journal《歐洲分子生物學(xué)學(xué)會雜志》發(fā)表了“p53 protects against alcoholic fatty liver disease via ALDH2 inhibition（p53通過抑制ALDH2保護酒精性脂肪肝的發(fā)生）”文。研究報道了腫瘤抑制因子p53在抑制酒精代謝以及酒精性脂肪肝方面的重要作用。
肝臟是負(fù)責(zé)酒精解毒的主要器官，酒精性肝病是全世界死亡的主要原因之一。盡管這種疾病的進展特征很明顯，包括早期脂肪肝、脂肪變性和脂肪性肝炎，一些人最終會發(fā)展成纖維化和肝衰竭，但其發(fā)病的確切機制仍不清楚。因此，深入了解酒精代謝的基本機制和調(diào)控規(guī)律至關(guān)重要。
腫瘤抑制因子p53通過其靶基因控制多種生物過程，包括細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期、DNA修復(fù)和細(xì)胞增殖。最近十幾年的研究表明，p53在調(diào)節(jié)葡萄糖、脂質(zhì)和氨基酸等的代謝中起著重要作用。盡管p53因其在腫瘤抑制中的功能而聞名，但p53在肝臟疾病中也有作用，包括非酒精性脂肪肝和脂肪性肝炎的發(fā)展。該團隊之前的研究發(fā)現(xiàn)，p53通過轉(zhuǎn)錄抑制其靶基因SQLE（角鯊烯環(huán)氧化物酶）調(diào)控細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成，從而抑制NAFLD（非酒精性脂肪肝?。┖蚇AFLD誘發(fā)的HCC (2021 EMBO reports)。然而，p53在酒精性脂肪肝的發(fā)生發(fā)展中是否有作用還未可知。
該團隊研究發(fā)現(xiàn)p53直接結(jié)合并抑制乙醛脫氫酶2（ALDH2），ALDH2是負(fù)責(zé)酒精氧化的一個關(guān)鍵酶，催化乙醛形成醋酸。通過抑制酒精氧化，p53降低了細(xì)胞內(nèi)乙酰CoA水平和組蛋白乙?；?，從而抑制硬脂酰CoA脫飽和酶-1（SCD1）基因的表達(dá)。從機制上講，p53直接與ALDH2結(jié)合，阻止其活性四聚體的形成，導(dǎo)致ALDH2酶活性的降低；此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)丙酮酸也可以直接結(jié)合并激活A(yù)LDH2。值得注意的是，研究人員在通過酒精喂養(yǎng)建立的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，p53缺失的小鼠表現(xiàn)出脂質(zhì)積累的增加，而敲除ALDH2則逆轉(zhuǎn)了該現(xiàn)象。此外，肝臟特異性敲除SCD1可以緩解p53缺失引起的酒精誘導(dǎo)的肝臟脂肪變性。相反，SCD1在肝臟中的過量表達(dá)會促進酒精誘導(dǎo)的野生型小鼠脂肪肝的發(fā)展，而對p53或ALDH2基因敲除小鼠的影響較小。
綜上所述，這項研究確定了p53在抑制酒精引起的脂肪肝方面的重要作用。通過抑制ALDH2，p53對乙醇的代謝發(fā)揮了強有力的監(jiān)控作用。p53對ALDH2的抑制是通過兩種機制實現(xiàn)的。一方面，p53直接與ALDH2結(jié)合，阻止其四聚體的形成；另一方面，p53通過抑制葡萄糖代謝降低丙酮酸水平來抑制ALDH2的激活。在這項工作中，研究人員確定了p53-ALDH2-SCD1軸在調(diào)節(jié)酒精代謝及其相關(guān)脂肪肝中的關(guān)鍵作用，為了解肝臟p53在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝中的功能增添了新的篇章。
本研究工作得到中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1-016）、細(xì)胞生態(tài)海河實驗室創(chuàng)新基金(22HHXBSS00011)等項目的資助，在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所以及醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)國家重點實驗室的大力支持下完成?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所杜文靜教授為論文通訊作者，姚朋波博士為論文的第一作者。
論文鏈接：https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2022112304
基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所
