2022年7月7日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點實驗室蔣建東院士、王琰研究員與吉林大學(xué)心血管中心佟倩教授合作在國際著名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（信號傳導(dǎo)與靶向治療）在線發(fā)表了“Berberine treats atherosclerosis via a vitamine-like effect down-regulating Choline-TMA-TMAO production pathway in gut microbiota”（小檗堿以維生素樣作用下調(diào)腸道菌膽堿-TMA-TMAO通路而改善動脈粥樣硬化癥）論文，首次闡明了小檗堿（BBR）以維生素樣的作用下調(diào)腸道菌膽堿-TMA-TMAO代謝通路而改善動脈粥樣硬化癥的分子機制。
心血管疾?。–VD）是當(dāng)前因疾病死亡的首要原因，而動脈粥樣硬化（AS）是CVD的病理基礎(chǔ)，也是多年來導(dǎo)致CVD發(fā)病率不斷增加的難治性病變。AS的發(fā)病有多種危險因素和分子機制，如高血脂或高血糖、局部或全身炎癥反應(yīng)等。近年來，越來越多的證據(jù)表明，腸道菌是AS發(fā)展和惡化的影響因素。三甲胺（TMA）是一種腸道菌衍生的代謝產(chǎn)物；腸道菌通過分解攝入的紅肉或動物內(nèi)臟中的膳食磷脂酰膽堿/膽堿、左旋肉堿或甜菜堿而生成。被吸收入血的腸道TMA被黃素單加氧酶家族成員（例如肝臟中的黃素單加氧酶3，F(xiàn)MO3）進一步轉(zhuǎn)化為三甲胺-N-氧化物（TMAO）,促進了動脈粥樣硬化斑塊形成。最新研究表明，與傳統(tǒng)的危險因素不同，TMAO是AS的獨立預(yù)測因子和促進劑。事實上，TMAO通過多種機制加重AS，包括增強對泡沫細胞形成的作用、血小板高反應(yīng)性和血栓形成風(fēng)險，直接激活炎癥反應(yīng)和干擾膽固醇的反向轉(zhuǎn)運，因此，抑制腸道菌TMAO的生成被認為是干預(yù)AS疾病發(fā)生發(fā)展?jié)撛诘男掳悬c。
該研究團隊首次揭示了AS金黃地鼠口服BBR降低了腸道中TMAO的生物合成。這一獨特分子機制是通過小檗堿的代謝產(chǎn)物二氫小檗堿（dhBBR，一種腸道菌NR產(chǎn)生的還原型小檗堿）作用于腸道菌膽堿三甲胺裂解酶及輔酶（CutC/CutD）從而抑制了膽堿向TMA的轉(zhuǎn)化；同時，dhBBR也作用于腸道菌黃素單加氧酶及輔酶（FMO/FAD），使TMA向TMAO轉(zhuǎn)化被抑制，而dhBBR被氧化生成BBR。dhBBR與BBR相互轉(zhuǎn)化，與維生素的作用方式相似（如維生素C與脫氫維生素C），最終下調(diào)了膽堿-TMA-TMAO代謝通路而改善動脈粥樣硬化。該研究也進一步開展了21個高脂血癥伴動脈粥樣硬化患者口服BBR的臨床試驗，結(jié)果表明口服BBR四個月后斑塊評分減少了3.2% (P < 0.05)，其糞便和血中TMA 和TMAO 含量分別降低了38%和29%（糞便：P < 0.05; P < 0.05), 及37%和35%（血： P < 0.001; P < 0.05）。結(jié)果證實，BBR可能作用于腸道菌CutC/CutD 及FMO/FAD并以維生素樣的作用方式減少腸道菌TMAO的生物合成，從而改善動脈粥樣硬化癥。本研究首次發(fā)現(xiàn)小檗堿通過作用腸道菌NR-CutC/CutD-FMO酶系改善動脈粥樣硬化的藥效及分子機制，并通過臨床試驗得到驗證。該研究對天然藥物（難吸收）體內(nèi)代謝及分子藥理的研究具有廣泛的意義和重要的科學(xué)價值。
圖1 小檗堿代謝物 （dhBBR）抑制腸道菌膽堿TMA裂解酶（CutC）的機制
圖2小檗堿通過維生素樣作用下調(diào)腸道菌TMAO的生成而改善動脈粥樣硬化癥
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2016-I2M-3-011，2021-I2M-1-007）、NSFC（81573493，82173888）和“創(chuàng)新藥物非臨床藥物代謝及PK-PD研究”北京市重點實驗室（Z141102004414062）等資助了該研究。藥物所蔣建東院士、王琰研究員為通訊作者，藥物所博士生馬殊榮、吉林大學(xué)第一醫(yī)院心血管中心佟倩教授、藥物所林媛副研究員、博士生潘利斌和符潔助理研究員為共同第一作者。
原文鏈接： https://www.nature.com/articles/s41392-022-01027-6
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