2023年10月31日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所陳乃宏團隊在國際雜志Autophagy《自噬》）在線發(fā)表了題為“CKLF induces microglial activation via triggering defective mitophagy and mitochondrial dysfunction”（CKLF通過誘導(dǎo)線粒體自噬缺陷與功能障礙激活了小膠質(zhì)細胞）的研究論文。
小膠質(zhì)細胞是腦內(nèi)駐留的免疫細胞，其功能狀態(tài)受多種細胞因子的調(diào)控。趨化素樣因子1（CKLF1）是我國科學(xué)家克隆發(fā)現(xiàn)的CC類趨化因子，是缺血性腦卒中的潛在治療靶點。該基因在健康成年鼠腦內(nèi)無表達，僅可經(jīng)缺血性損傷而誘導(dǎo)表達，升高的CKLF1可快速激活小膠質(zhì)細胞，加重炎癥反應(yīng)。但CKLF1是如何激活小膠質(zhì)細胞的機制尚不清楚。
該研究發(fā)現(xiàn)CKLF1活性肽段C27可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞發(fā)生線粒體自噬，但與傳統(tǒng)的線粒體自噬功能不同，C27誘導(dǎo)的線粒體自噬不僅使線粒體膜電位降低，而且線粒體DNA拷貝數(shù)也顯著減少，表明C27誘導(dǎo)的線粒體自噬并不能維護線粒體功能。線粒體自噬包含兩個步驟，分別是線粒體自噬體的形成和線粒體自噬體被溶酶體的降解。該研究發(fā)現(xiàn)雖然C27促進了線粒體自噬體的形成，但卻阻礙了線粒體自噬體與溶酶體的融合，進而導(dǎo)致線粒體自噬體的蓄積。受損的線粒體釋放了過量的DNA，激活了cGAS-STING通路，從而導(dǎo)致小膠質(zhì)細胞的激活。深入研究發(fā)現(xiàn)，C27可使細胞內(nèi)的溶酶體酸化功能減弱，造成線粒體自噬體不能充分被降解。上述研究結(jié)果表明CKLF1誘導(dǎo)的線粒體自噬缺陷和功能障礙是卒中后小膠質(zhì)細胞激活的重要機制，提升卒中后小膠質(zhì)細胞的線粒體質(zhì)控策略對缺血性腦卒中的治療具有重要的價值。
圖. CKLF誘導(dǎo)的線粒體自噬體與溶酶體融合障礙激活了小膠質(zhì)細胞
本研究得到了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程 (2021-I2M-1-020)，國家重點研發(fā)計劃 (2022YFC3500300)和國家自然科學(xué)基金(U2202214)等經(jīng)費支持。王洪蘊和葉君銳為論文的共同第一作者，楚世峰副研究員、張釗副研究員和陳乃宏研究員為論文的共同通訊作者。
論文鏈接：https://www.tandfonline.com/eprint/DBCQRYEIISQJPPJBN4TP/full?target=10.1080/15548627.2023.2276639
