由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染引起的新冠肺炎（COVID-19）的感染人數(shù)和死亡人數(shù)還在持續(xù)攀升，對全球經(jīng)濟(jì)和公共衛(wèi)生帶來前所未有的挑戰(zhàn)，目前尚無特效的抗新冠病毒藥物，新藥物、新靶點(diǎn)的研發(fā)勢在必行。除病毒自身靶點(diǎn)之外，尋找有效的宿主靶點(diǎn)逐漸成為藥物研發(fā)的新趨勢。冠狀病毒不但編碼結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白，還具有一套獨(dú)特的“輔助蛋白”。輔助蛋白并非病毒復(fù)制必須的蛋白質(zhì)，但它們對冠狀病毒在細(xì)胞中的生存至關(guān)重要。輔助蛋白參與天然免疫的調(diào)節(jié)，促進(jìn)病毒感染。SARS-CoV-2感染的特征之一是IFN-I的誘導(dǎo)被抑制，這歸功于輔助蛋白對IFN-I信號通路的干擾。有證據(jù)表明：SARS-CoV-2輔助蛋白Orf9b能夠與錨定在線粒體膜的多功能接頭蛋白TOM70結(jié)合，從而抑制抗病毒天然免疫反應(yīng)。
病原生物學(xué)研究所崔勝團(tuán)隊于2021年5月14日在Nature Communications上發(fā)表題為《Crystal Structure of SARS-CoV-2 Orf9b in Complex with Human TOM70 Suggests Unusual Virus-Host Interactions》的論文。依賴X射線晶體衍射技術(shù)，SARS-CoV-2 Orf9b/TOM70復(fù)合物結(jié)構(gòu)的分辨率大幅提升至2.2?。在高分辨率三維結(jié)構(gòu)的幫助下，研究人員不但更精確地揭示了Orf9b-TOM70相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，而且發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2 Orf9b通過占據(jù)TOM70 CTD口袋改變NTD的構(gòu)象，從而別構(gòu)抑制TOM70 NTD與Hsp90蛋白的結(jié)合。這些發(fā)現(xiàn)有力支持了Orf9b通過結(jié)合TOM70干擾Hsp90-TOM70相互作用，最終抑制IFN-1信號通路的假說。
圖：SARS-CoV-2輔助蛋白Orf9b與宿主蛋白TOM70的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)
及Orf9b的別構(gòu)抑制機(jī)制
病原所崔勝研究員為本文的通訊作者，崔勝課題組副研究員高小攀博士、博士生朱凱翔和主管技師秦博為本文的共同第一作者。本研究得到中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2017-I2M-1-014和2016-I2M-1-013）、國家重點(diǎn)研發(fā)專項(xiàng)（2018ZX10101001）等項(xiàng)目的資助。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-23118-8
文圖|病原生物學(xué)研究所
