2023年12月20日，中國醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所暨中國醫(yī)學科學院免疫治療研究中心曹雪濤院士團隊在Nature Communications《自然通訊》在線發(fā)表題為“Nuclear RPSA senses viral nucleic acids to promote the innate inflammatory response”（核內(nèi)RPSA通過識別病毒核酸促進天然炎癥反應）的研究論文，尋找到細胞核內(nèi)重要的識別病毒核酸并調控炎癥反應的分子，為我們探索宿主抗病毒作用及其方式提供了新的思路。
宿主細胞表達各種固有感受器來識別病毒核酸，從而觸發(fā)固有信號級聯(lián)。據(jù)報道，細胞質中的一些固有感受器識別病毒核酸后，通過聯(lián)合啟動I型干擾素（IFN-I）和促炎細胞因子的表達來激活固有免疫應答。一些核酸傳感器，如cGAS和RIG-I，也被發(fā)現(xiàn)易位到細胞核中，啟動針對病毒感染的固有免疫反應。在之前的研究中，研究人員報道了核不均一核糖核蛋白A2/B1（hnRNPA2B1）作為一種核DNA感受器，在DNA病毒感染后誘導IFN-I的反應。然而，病毒核酸是否以及如何在細胞核內(nèi)被識別，從而選擇性地誘導促炎細胞因子基因的轉錄，從而增強抗病毒固有應答仍是很大程度上未知的。
本研究通過利用小RNA干擾文庫對與團隊前期捕獲的HSV-1 DNA直接結合的細胞核蛋白進行功能篩選，發(fā)現(xiàn)了可以在細胞核內(nèi)直接識別病毒核酸并促進炎癥因子表達的蛋白分子40S核糖體蛋白SA（RPSA）。Rpsa髓系特異性缺陷小鼠對在細胞核內(nèi)進行復制的病毒如單純皰疹病毒-1（HSV-1）和甲型流感病毒（IAV）的感染表現(xiàn)出較少的先天炎癥反應。機制上，核定位的RPSA在感染后Tyr204位點磷酸化，然后招募ISWI復合體催化亞基SMARCA5來增加NF-κB對靶基因啟動子的染色質可及性，而不影響先天信號傳導（見圖1）。本課題發(fā)現(xiàn)了核糖體蛋白RPSA可以通過與染色質重塑復合體SMARCA5相互作用，直接增加染色質開放水平，但不影響炎癥信號通路活化，而促進炎癥因子表達的新型天然免疫機制，并且驗證了RPSA在小鼠體內(nèi)促進病毒感染后炎性細胞因子表達但不影響干擾素表達，揭示了核糖體蛋白的全新天然免疫功能，提出了核糖體蛋白調控翻譯以外的新的抗病毒機制。
圖1.RPSA響應核內(nèi)病毒感染促進促炎細胞因子轉錄的模式圖。
總之，本研究揭示了細胞核內(nèi)核糖體蛋白的新功能，通過與染色質重塑復合體相互作用而直接參與調控基因的轉錄，為我們理解核糖體蛋白在病毒與宿主相互作用以及病毒感染觸發(fā)天然免疫過程中的功能提供了新的認識；此外提出了由細胞核內(nèi)病毒DNA引發(fā)炎癥的新思路，為病原性核酸誘導的炎癥或炎癥相關自身免疫病的研究與防治提供了潛在新靶點和探索方向。
本研究工作得到國家自然科學基金基礎科學中心項目（82388201）和中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1-017）等項目的支持?；A醫(yī)學研究所曹雪濤院士和南開大學徐賀楠副教授為論文共同通訊作者，基礎醫(yī)學研究所博士蔣龑為論文的第一作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-43784-0#Bib1
