2022年9月22日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所免疫學(xué)系何維、張建民團(tuán)隊(duì)與北京協(xié)和醫(yī)院耳鼻喉科呂威團(tuán)隊(duì)合作,在Nature Immunology《自然·免疫學(xué)》發(fā)表了題為“Single-cell profiling identifies mechanisms of inflammatory heterogeneity in chronic rhinosinusitis” （單細(xì)胞分析發(fā)現(xiàn)慢性鼻竇炎的炎癥異質(zhì)性機(jī)制）的研究論文。該研究報(bào)道了在慢性鼻竇炎（CRS）鼻黏膜微環(huán)境中表達(dá)花生四烯酸-15-脂加氧酶（ALOX15）的巨噬細(xì)胞可通過分泌趨化因子招募嗜酸性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和輔助型T細(xì)胞2（TH2），在嗜酸性慢性鼻竇炎伴鼻息肉疾病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，有望成為一個(gè)新的治療性靶點(diǎn)。
臨床常見的慢性鼻竇炎可根據(jù)是否伴有鼻息肉分為慢性鼻竇炎不伴息肉（CRSsNP)、慢性鼻竇炎伴息肉(CRSwNP)兩類。根據(jù)炎癥機(jī)制，可以劃分為以2型炎癥為特征的嗜酸性慢性鼻竇炎(eCRS)和以非2型炎癥為特征的非嗜酸性慢性鼻竇炎(neCRS)。目前臨床依然使用糖皮質(zhì)激素作為首選治療手段，并未能針對(duì)不同疾病亞型進(jìn)行精準(zhǔn)治療。特別是嗜酸性慢性鼻竇炎伴鼻息肉型(eCRSwNP)患者，采用常規(guī)治療后易復(fù)發(fā)，是臨床診療中的難點(diǎn)。因此，系統(tǒng)性研究慢性鼻竇炎不同疾病亞型免疫微環(huán)境構(gòu)成，將有助于闡釋各慢性鼻竇炎亞型特異性的發(fā)病機(jī)制，找到驅(qū)動(dòng)疾病進(jìn)展的關(guān)鍵細(xì)胞和分子，優(yōu)化和改進(jìn)臨床現(xiàn)行治療方案。
本研究通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)建立了正常人、慢性鼻竇炎不伴鼻息肉、嗜酸性慢性鼻竇炎伴鼻息肉以及非嗜酸性慢性鼻竇炎伴鼻息肉3種CRS亞型患者的鼻腔黏膜免疫和非免疫細(xì)胞的單細(xì)胞圖譜，并對(duì)影響慢性鼻竇炎病程發(fā)生發(fā)展和亞型分化的內(nèi)在分子機(jī)制進(jìn)行了研究，系統(tǒng)定義了在eCRSwNP中影響病程進(jìn)展的局部組織微環(huán)境內(nèi)的關(guān)鍵因素，一是基底細(xì)胞的過度增生異常分化及保護(hù)性細(xì)胞分子的缺失，導(dǎo)致屏障功能受損；二是胞外基質(zhì)重塑和成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等細(xì)胞亞群的功能紊亂；三是TH2細(xì)胞、ILC2細(xì)胞、IL5RA+漿細(xì)胞、細(xì)胞毒性CX3CR1+CD8+TEFF細(xì)胞和NK細(xì)胞增加并伴隨CD8+TRM細(xì)胞缺失；四是NK-cDC1 免疫監(jiān)視軸功能喪失和ALOX15+ cDC2-TH2交互作用軸功能的過度激活；五是ALOX15+巨噬細(xì)胞的富集，并作為主要的趨化效應(yīng)細(xì)胞，促進(jìn)炎癥相關(guān)細(xì)胞的浸潤，從而驅(qū)動(dòng)2型免疫反應(yīng)發(fā)生（見圖1）。
在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步通過一系列細(xì)胞學(xué)、分子生物學(xué)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)深度挖掘疾病的致病機(jī)理和治療性新靶點(diǎn)，結(jié)果顯示，ALOX15+巨噬細(xì)胞在eCRSwNP中特異性富集，并產(chǎn)生一系列直接作用于嗜酸性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及TH2的趨化因子，并證明了ALOX15是影響和調(diào)節(jié)eCRSwNP疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。使用ALOX15抑制劑可減少IL-4及IL-13誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞浸潤，并抑制其趨化因子分泌及CD4+T細(xì)胞招募；同時(shí)在小鼠體內(nèi)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，使用ALOX15抑制劑也可有效緩解eCRSwNP中2型免疫反應(yīng)過度激活引起的病理損傷（見圖2）,提示ALOX15有望成為治療eCRSwNP的新藥物靶點(diǎn)。
本研究不僅闡釋了慢性鼻竇炎不同病理分型的免疫微環(huán)境異質(zhì)性和病程發(fā)展機(jī)制特點(diǎn)，更重要的是首次發(fā)現(xiàn)ALOX15具有成為一個(gè)慢性鼻竇炎全新的治療靶點(diǎn)潛在可能，為慢性鼻竇炎及其它2型免疫反應(yīng)介導(dǎo)的疾病新型治療方法的研發(fā)提供了重要思路。
圖1 慢性鼻炎鼻黏膜微環(huán)境中2型免疫反應(yīng)驅(qū)動(dòng)病程進(jìn)展的作用機(jī)制
圖2 阻斷ALOX15可緩解體內(nèi)外模型中2型免疫反應(yīng)激活
本研究工作得到中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2021-1-I2M-005，2021-1-I2M-053，2021-I2M-1-035）等項(xiàng)目的資助。協(xié)和醫(yī)院呂威教授和基礎(chǔ)所何維教授、張建民教授為論文共同通訊作者，協(xié)和醫(yī)院王威清博士、基礎(chǔ)所許依博士和協(xié)和醫(yī)院王倫博士為論文的共同第一作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41590-022-01312-0
