2023年10月6日，竺曉凡/張英馳團(tuán)隊(duì)在Blood《血液雜志》在線發(fā)布了題為“Clonal Evolution Dissection Reveals High MSI2 Level Promotes Chemo-resistance in T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia”（急性T細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病克隆演化模式研究揭示MSI2參與化療耐藥機(jī)制研究）的研究論文。此研究利用單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)解析了兒童急性T細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病（T-ALL）的白血病克隆演化模式，揭示了克隆演化過(guò)程中RNA結(jié)合蛋白MSI2通過(guò)調(diào)控癌基因MYC表達(dá)誘導(dǎo)化療耐藥的分子機(jī)制。
急性T細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血?。═-ALL）是一類侵襲性兒童血液系統(tǒng)惡性腫瘤。相比兒童急性B細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病，因T-ALL獨(dú)特的生物遺傳學(xué)特征和復(fù)雜的分子學(xué)發(fā)病機(jī)制，已發(fā)現(xiàn)治療靶點(diǎn)較少，總體療效較差，復(fù)發(fā)T-ALL的耐藥機(jī)制挖掘仍是領(lǐng)域內(nèi)研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。
該研究完成了5對(duì)初診-復(fù)發(fā)（Dx-Rel）配對(duì)的T-ALL患兒CD7+骨髓單個(gè)核細(xì)胞單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組及T細(xì)胞抗原受體測(cè)序，結(jié)合單細(xì)胞基因靶向測(cè)序驗(yàn)證，揭示復(fù)發(fā)T-ALL白血病存在2種類型的克隆演化模式：即主克隆發(fā)生改變的克隆“更替（Shift）”和同一主克隆持續(xù)存在但轉(zhuǎn)錄特征改變的克隆“漂移（Drift）”。
通過(guò)解析復(fù)發(fā)白血病主克隆特征并結(jié)合分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，該研究發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了MSI2通過(guò)轉(zhuǎn)錄后調(diào)控穩(wěn)定MYC mRNA及蛋白水平表達(dá)。進(jìn)一步隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，MSI2高表達(dá)與化療耐藥及化療后偏高水平的微小殘留病密切相關(guān)。推測(cè)化療過(guò)程中MSI2不斷上調(diào)，會(huì)進(jìn)一步提高包括MYC在內(nèi)的癌基因蛋白水平表達(dá)，導(dǎo)致白血病細(xì)胞抗凋亡機(jī)制激活和化療耐藥，進(jìn)而引起白血病化療緩解后復(fù)發(fā)。
體外藥理模型和小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，MSI2功能抑制劑（Ro 08-2750）與T-ALL誘導(dǎo)及鞏固化療中重要的細(xì)胞毒藥物柔紅霉素和阿糖胞苷具有顯著的協(xié)同作用，Ro 08-2750聯(lián)合化療藥物，能夠延緩白血病細(xì)胞的體內(nèi)擴(kuò)增并顯著延長(zhǎng)白血病模型小鼠生存時(shí)間，該發(fā)現(xiàn)為兒童T-ALL靶向治療聯(lián)合化療克服耐藥及復(fù)發(fā)提供了新思路。
該研究獲國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2021YFA1101603）、國(guó)家自然科學(xué)基金（面上項(xiàng)目82270189、重大項(xiàng)目81890992）、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2022-I2M-1-022、2021-1-I2M-1-040、2022-I2M-C&T-B-088）及細(xì)胞生態(tài)海河實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)新基金（22HHXBSS00039）的支持。血液病醫(yī)院竺曉凡主任醫(yī)師、張英馳研究員及章婧嫽主治醫(yī)師為共同通訊作者，血液病醫(yī)院章婧嫽主治醫(yī)師、段永娟主管技師、武鵬副研究員及諾禾致源原項(xiàng)目經(jīng)理常燕霞為共同第一作者。
論文鏈接：https://ashpublications.org/blood/article/doi/10.1182/blood.2023020490/498227/Clonal-Evolution-Dissection-Reveals-High-MSI2
