2022年6月30日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所杜文靜團(tuán)隊(duì)在EMBO Reports發(fā)表了“Functional Skewing of TRIM21-SIRT5 Interplay Dictates IL-1β Production in DSS-induced colitis”的論文，該研究報(bào)道了TRIM21-SIRT5相互作用的功能偏移決定了dextran sulfate sodium (DSS)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎中interleukin (IL)-1β的產(chǎn)生。
巨噬細(xì)胞被認(rèn)為是炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵媒介，巨噬細(xì)胞激活的失調(diào)可能導(dǎo)致各種炎癥性疾病的發(fā)生。當(dāng)受到TLR4-ligand lipopolysaccharide (LPS)等刺激后，巨噬細(xì)胞可被極化為M1型巨噬細(xì)胞，產(chǎn)生促炎癥細(xì)胞因子（如IL-1β），促進(jìn)炎癥發(fā)生。SIRT5是一種線粒體Nicotinamide Adenine Dinucleotide (NAD)+依賴的賴氨酸脫乙酰酶，通過調(diào)控不同的代謝酶修飾在代謝調(diào)控中起著重要的作用。然而，SIRT5本身是如何被調(diào)節(jié)的，以及SIRT5在炎癥中的功能在很大程度上仍然是未知的。
TRIM21是一種普遍表達(dá)的細(xì)胞質(zhì)高親和力IgG受體，主要參與先天免疫，通過促進(jìn)病毒和先天免疫信號(hào)蛋白的降解，具有效應(yīng)器和傳感器的雙重功能。TRIM21具有泛素連接酶活性，通過泛素化各種下游信號(hào)因子，在調(diào)節(jié)炎癥信號(hào)傳導(dǎo)方面發(fā)揮作用。但是，TRIM21在調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生方面的作用及其泛素連接酶活性的調(diào)節(jié)機(jī)制仍不清楚。
該團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)TRIM21作為一個(gè)泛素連接酶直接與SIRT5結(jié)合，并通過K48連接泛素化促進(jìn)SIRT5的降解。反之，SIRT5通過在Lys351處對(duì)TRIM21進(jìn)行去乙?；瘉硪种芓RIM21 泛素連接酶的活性。此外，HAUSP作為一種去泛素化酶，與TRIM21競(jìng)爭(zhēng)與SIRT5相互作用，從而穩(wěn)定SIRT5。值得注意的是，在LPS激活的巨噬細(xì)胞中，SIRT5容易與TRIM21形成復(fù)合物，而不是HAUSP，這導(dǎo)致了SIRT5的降解和IL-1β的產(chǎn)生。最后，研究人員利用SIRT5和TRIM21基因敲除小鼠發(fā)現(xiàn)，敲除SIRT5會(huì)加重DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎，而在SIRT5敲除的小鼠中再敲除TRIM21會(huì)對(duì)結(jié)腸炎提供保護(hù)。
如圖所示，在沒有刺激的巨噬細(xì)胞內(nèi)，SIRT5與HAUSP相互作用，發(fā)生去泛素化修飾，維持其較高的蛋白水平；當(dāng)細(xì)胞受到LPS等刺激時(shí)，SIRT5偏向與TRIM21相互作用，TRIM21發(fā)揮泛素連接酶活性，從而介導(dǎo)SIRT5的蛋白降解和促進(jìn)炎性因子的釋放。反之，SIRT5還可以通過改變TRIM21的乙酰化修飾來調(diào)控其泛素連接酶活性。因此，通過TRIM21，LPS誘導(dǎo)了一個(gè)正反饋回路來控制SIRT5并使其保持在一個(gè)低水平，從而促進(jìn)了炎癥細(xì)胞因子的釋放。該研究發(fā)現(xiàn)了調(diào)控SIRT5蛋白降解的泛素連接酶TRIM21，并揭示了LPS刺激導(dǎo)致巨噬細(xì)胞釋放炎性因子的一個(gè)新的分子機(jī)制。該研究表明改變TRIM21-SIRT5相互作用的平衡可能作為一種潛在的炎癥性疾病的治療方法。
本研究工作得到中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1-016）、細(xì)胞生態(tài)海河實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)新基金(HH22KYZX0011)和科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃(2019YFA0802600)等項(xiàng)目的資助?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所杜文靜教授為論文通訊作者，姚朋波博士和陳太琦博士為論文的共同第一作者。
論文鏈接： https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embr.202154391
