2024年2月6日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃粵教授團(tuán)隊在Nature Communications《自然-通訊》期刊在線發(fā)表了題為Aneuploid embryonic stem cells drive teratoma metastasis（異倍體小鼠胚胎干細(xì)胞驅(qū)動畸胎瘤轉(zhuǎn)移）的研究論文，揭示異倍體本身就可以驅(qū)動腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，不需要額外獲得新的腫瘤相關(guān)基因突變。
異倍體（Aneuploidy），指細(xì)胞內(nèi)染色體數(shù)目的非整倍性變異，是一種染色體組不平衡的狀態(tài)。據(jù)統(tǒng)計，臨床上超過90%的實(shí)體腫瘤和超過70%的血液系統(tǒng)惡性腫瘤中存在異倍體細(xì)胞。而且腫瘤組織中異倍體程度越高，病人預(yù)后越差。該研究團(tuán)隊系統(tǒng)解析了異倍體在腫瘤形成及轉(zhuǎn)移過程中的驅(qū)動作用和共性作用機(jī)制。
為系統(tǒng)性探究不同染色體異倍體在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中可能存在的普遍作用，本研究團(tuán)隊構(gòu)建了攜帶EGFP-Luciferase雙重標(biāo)記的野生型和異倍體ESC株系。皮下接種形成畸胎瘤，經(jīng)動物活體熒光成像觀察發(fā)現(xiàn)所有的異倍體組均觀察到遠(yuǎn)端多器官轉(zhuǎn)移信號（圖1），而且還從部分小鼠的外周血中成功分離出異倍體循環(huán)畸胎瘤細(xì)胞。對匹配的原位畸胎瘤和轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行全基因組測序分析發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移瘤與原位瘤具有相似的染色體拷貝數(shù)變異模式；深度全外顯子測序未識別到轉(zhuǎn)移過程中獲得了新的腫瘤相關(guān)基因的突變。將異倍體ESC株系和由轉(zhuǎn)移瘤建立的細(xì)胞株通過遺傳學(xué)策略回復(fù)到二倍體狀態(tài)，上述轉(zhuǎn)移的表型就不再出現(xiàn)，這表明異倍體確實(shí)是驅(qū)動畸胎瘤轉(zhuǎn)移的重要因素。
圖1. 異倍體促進(jìn)畸胎瘤多器官遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移
對ESC、原位瘤和轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序分析，發(fā)現(xiàn)異倍體原位瘤中滯留了一定比例的具有干細(xì)胞特征的細(xì)胞群體，在轉(zhuǎn)移瘤中這群細(xì)胞富集程度更加顯著；擬時序分析發(fā)現(xiàn)分化早期階段蛋白酶體相關(guān)基因的表達(dá)水平在異倍體中被顯著下調(diào)，體外分化的擬胚體中證明了異倍體EB早期（分化第2天）蛋白酶體活性不能被有效調(diào)動。因此，分化早期階段異倍體細(xì)胞由于額外染色體翻譯形成的冗余蛋白不能被及時降解，導(dǎo)致錯誤折疊和未折疊蛋白堆積，進(jìn)而誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。實(shí)驗(yàn)顯示蛋白酶體激活劑橄欖苦苷和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑4-苯基丁酸（4-PBA）都可以有效地抑制異倍體畸胎瘤的轉(zhuǎn)移。在轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞系中通過CRISPRi技術(shù)降低未折疊蛋白反應(yīng)三條通路關(guān)鍵基因的表達(dá)水平，也可以有效地抑制瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。由此闡明了異倍體促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的潛在分子機(jī)制，為通過靶向異倍體細(xì)胞的腫瘤臨床治療新策略提供了重要科學(xué)依據(jù)。
該研究得到中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1-019）等項(xiàng)目的資助。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃粵教授和北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心白凡教授為論文共同通訊作者；基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所肖蓉博士后和張美麗副研究員、北京大學(xué)博士研究生許德澍和陳章華博士為論文的共同第一作者。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-45265-4
