2022年8月17日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所許海燕課題組和國家納米科學(xué)中心王琛課題組共同在美國化學(xué)會(huì)旗下材料與化學(xué)綜合期刊《ACS Applied Materials & Interfaces》（應(yīng)用材料與界面）發(fā)表了題為“CD123 Antagonistic Peptides Assembled with Nanomicelles Act as Monotherapeutics to Combat Refractory Acute Myeloid Leukemia”（負(fù)載CD123拮抗多肽的納米膠束作為單一藥物用于難治性急性髓細(xì)胞白血病的治療）的論文，報(bào)道了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的CD123拮抗多肽及其納米膠束對(duì)難治性急性髓細(xì)胞白血病的治療作用與機(jī)制。
急性髓細(xì)胞白血?。ˋcute myeloid leukemia，AML）的治療一直面臨著嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。由于涉及千余種基因異常和突變，現(xiàn)有基因靶向藥物存在靶標(biāo)有限和覆蓋患者比例較低的問題。不同遺傳學(xué)特征的AML細(xì)胞表面會(huì)表達(dá)某些共同的蛋白分子，特別是在受到化療藥的攻擊后，其表達(dá)水平會(huì)進(jìn)一步上調(diào)，使細(xì)胞對(duì)化療藥的敏感度降低。因此，針對(duì)細(xì)胞表達(dá)的共性蛋白靶標(biāo)來設(shè)計(jì)和開發(fā)新藥是一個(gè)重要的策略。
人類白介素-3受體的α-亞基(IL-3Rα)也稱為CD123，在多種類型的AML細(xì)胞和白血病干細(xì)胞上高表達(dá)，可增強(qiáng)白血病細(xì)胞對(duì)多重集落刺激因子IL-3的敏感性，促進(jìn)細(xì)胞的存活與增殖，并且與AML患者的預(yù)后不良密切相關(guān)；抑制CD123與IL-3的相互作用，對(duì)于白血病的治療具有重要意義。目前臨床上尚無針對(duì)此靶點(diǎn)的藥物，盡管國際上有若干CD123抗體-藥物偶聯(lián)物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，但由于毒副作用等原因尚未獲批準(zhǔn)進(jìn)入臨床應(yīng)用。
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所許海燕課題組與國家納米科學(xué)中心王琛課題組合作，根據(jù)CD123的氨基酸序列特征，運(yùn)用多肽聚集趨勢和氨基酸之間相互作用的結(jié)合能分析方法，設(shè)計(jì)并合成了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的拮抗多肽（命名為PO-6），并在此基礎(chǔ)上，利用納米載體修飾技術(shù)，將PO-6與兩親性高分子組裝，篩選出了最優(yōu)比例的負(fù)載多肽的納米膠束（命名為mPO-6）（圖1）。納米膠束劑型可將8個(gè)PO-6分子組裝到一個(gè)納米膠束上，顯著提高多肽在生理環(huán)境中的溶解穩(wěn)定性，并提高了多肽與靶細(xì)胞的結(jié)合能力和拮抗功能，在負(fù)載多肽藥物方面具有突出優(yōu)勢。mPO-6在基因和蛋白水平上均表現(xiàn)出對(duì)CD123/IL-3生物軸的干擾作用，能夠與高表達(dá)CD123的AML細(xì)胞高度結(jié)合并有效抑制細(xì)胞活性（圖2）。
圖1. （A）CD123拮抗多肽納米膠束劑型mPO-6的制備過程示意圖。（B）透射電子顯微鏡觀察空膠束和mPO-6（納米載體與多肽PO-6的質(zhì)量比為5:1）的形貌特征。
圖2. mPO-6對(duì)高表達(dá)CD123的AML細(xì)胞的增殖/存活和凋亡的作用示意圖。
在與中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院王建祥教授團(tuán)隊(duì)合作建立的難治性AML小鼠模型上，mPO-6作為單一藥物顯著減少了白血病細(xì)胞在小鼠外周血和骨髓中的浸潤，有效延長了AML小鼠的中位生存期，展現(xiàn)出該多肽的納米膠束劑型在難治性AML治療方面的優(yōu)勢，有望為難治性AML的精準(zhǔn)治療提供一種新的候選藥物，具有重要的科學(xué)意義和臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。
本研究工作得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2017YFA0205504）、國家自然科學(xué)基金（81870133、51861135103、21721002）、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1-026）、中國科學(xué)院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究計(jì)劃（QYZDJ-SSW-SLH048）等項(xiàng)目的資助。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所許海燕研究員和國家納米科學(xué)中心王琛研究員為論文共同通訊作者，許仕琳博士后為論文的第一作者。
論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsami.2c11538
