2021年3月24日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所、藥物研究所等合作單位在Science Translational Medicine封面發(fā)表了“Faciogenital Dysplasia 5 supports cancer stem cell traits in basal-like breast cancer by enhancing EGFR stability”的論文。研究報(bào)道了FGD5（Rho鳥苷酸交換因子家族成員，F(xiàn)aciogenital Dysplasia 5）通過(guò)加強(qiáng)EGFR(表皮生長(zhǎng)因子受體，Epidermal growth factor receptor)的蛋白穩(wěn)定性維持基底樣乳腺癌（Basal like breast cancer, BLBC）的干細(xì)胞樣性狀，從而促進(jìn)BLBC的發(fā)病、疾病進(jìn)展和治療抵抗。
大多數(shù)基底樣乳腺癌（BLBC）是三陰性乳腺癌(TNBC)，而TNBC由于復(fù)發(fā)率高且缺乏針對(duì)性治療方法，預(yù)后較其他乳腺癌亞型差。之前的研究表明，EGFR信號(hào)通路在TNBC細(xì)胞中異?；罨?，雖然敲除EGFR能抑制TNBC細(xì)胞生長(zhǎng)及其侵襲特性，但EGFR靶向抑制劑（吉非替尼、拉帕替尼）在TNBC患者中的臨床治療效果并不理想；而EGFR的表達(dá)上調(diào)與其基因拷貝數(shù)增加無(wú)直接關(guān)聯(lián)，提示EGFR的高表達(dá)可能與其蛋白降解調(diào)節(jié)異常相關(guān)，因此探究EGFR的穩(wěn)定性調(diào)控機(jī)制具有較好的研究前景和重要的研究意義。早期研究表明，F(xiàn)GD5可能是乳腺癌新的預(yù)后指標(biāo)，提示其可能與乳腺癌發(fā)病及進(jìn)展存在密切聯(lián)系。
我們的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)FGD5在BLBC組織樣本中高表達(dá)，且與其不良預(yù)后呈正相關(guān)。敲除FGD5可抑制BLBC細(xì)胞的干細(xì)胞樣性狀、侵襲能力及增殖活性，同時(shí)增加化療藥物的敏感性。使用三轉(zhuǎn)基因小鼠模型（Fgd5K14;loxpWnt），進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)乳腺上皮特異性敲除Fgd5降低BLBC小鼠模型腫瘤發(fā)生率，延長(zhǎng)該模型小鼠生存周期（圖1），且降低乳腺上皮干細(xì)胞的數(shù)量和功能。以上結(jié)果表明FGD5通過(guò)維持腫瘤起始細(xì)胞（TICs）的數(shù)量以及成瘤能力從而參與BLBC發(fā)病和疾病進(jìn)程?；谝陨涎芯?，我們的團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)BLBC中高表達(dá)的FGD5通過(guò)與EGFR相互作用并抑制EGFR的泛素化降解，從而促進(jìn)BLBC細(xì)胞增殖活性、侵襲能力和自我更新能力。
之后我們的研究團(tuán)隊(duì)篩選到一種可以破壞FGD5-EGFR相互作用的先導(dǎo)物多肽PER3。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，先導(dǎo)物多肽PER3顯示出比常規(guī)化療更好地抑制BLBC疾病進(jìn)展的藥效活性。本項(xiàng)研究顯示，先導(dǎo)物通過(guò)阻斷FGD5與EGFR相互作用來(lái)降低EGFR的蛋白穩(wěn)定性，具有較好的抑制BLBC發(fā)生和發(fā)展的成藥前景。
圖1. A model of the mechanism of FGD5 in BLBC cells with or without FGD5 deletion.
本項(xiàng)研究不但首次證明FGD5是維持腫瘤起始細(xì)胞活性的關(guān)鍵分子，提示其可以作為BLBC亞型乳腺癌的潛在治療靶點(diǎn)；而且提示進(jìn)一步研發(fā)靶向阻斷FGD5與EGFR二者相互作用的先導(dǎo)物多肽可以為基底樣乳腺癌（BLBC）的治療提供新策略。
本研究工作得到中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2016-I2M-1-007;2016-I2M-1-011;2016-I2M-3-008）等項(xiàng)目的資助。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院胡卓偉研究員、李珂副研究員和花芳研究員為論文共同通訊作者，李珂副研究員、博士研究生張婷婷和碩士研究生趙晨曦為論文的共同第一作者。
論文鏈接：https://stm.sciencemag.org/content/13/586/eabb2914
