2022年4月19日，醫(yī)藥生物技術(shù)研究所岑山和余利巖研究團(tuán)隊(duì)在Nature Communications在線發(fā)表了最新研究成果“An anti-influenza A virus microbial metabolite acts by degrading viral endonuclease PA”。該研究發(fā)現(xiàn)了新的可利用的E3泛素連接酶并開發(fā)相應(yīng)的蛋白降解靶向嵌合體(proteolysis-targeting chimeras，PROTAC)。
PROTAC技術(shù)是目前藥物研發(fā)領(lǐng)域的熱點(diǎn)方向，在克服耐藥和靶向不可成藥靶點(diǎn)等方面展現(xiàn)出了巨大的潛力。發(fā)現(xiàn)新的可利用的E3泛素連接酶并開發(fā)相應(yīng)的PROTAC具有重要科學(xué)意義和應(yīng)用價(jià)值。該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)來源于微生物天然產(chǎn)物的PROTAC，表明微生物代謝產(chǎn)物可成為其重要來源。微生物天然產(chǎn)物APL-16-5是由國家菌種資源庫中國藥學(xué)微生物菌種保藏管理中心自行分離的植物內(nèi)生菌Aspergillus sp. CPCC 400735產(chǎn)生。該研究發(fā)現(xiàn)APL-16-5同時(shí)結(jié)合E3泛素連接酶TRIM25和流感病毒PA亞基，基于蛋白降解靶向嵌合體(proteolysis-targeting chimeras，PROTAC)機(jī)制，誘導(dǎo)TRIM25依賴的 PA泛素化及其降解，阻斷病毒RNA復(fù)制，具有良好的體內(nèi)抗甲型流感病毒活性。
APL-16-5作為體內(nèi)高效抗病毒的PROTAC，具有發(fā)展成為新型抗流感藥物的潛力。特別是該研究團(tuán)隊(duì)首次提出和驗(yàn)證了三基序蛋白25 (tripartite motif 25,TRIM25)可以作為PROTAC技術(shù)應(yīng)用的新的E3泛素化連接酶。鑒于TRIM超家族是體內(nèi)最大的E3泛素化連接酶家族之一（近80個(gè)成員），其在藥物研發(fā)中的應(yīng)用有可能極大地?cái)U(kuò)展PROTAC技術(shù)發(fā)展?jié)摿Α?/span>
圖.活性化合物分子結(jié)構(gòu)與抗流感病毒活性
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所岑山研究員、余利巖研究員和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所郭斐研究員為論文的共同通訊作者，趙建元助理研究員、王靜副研究員和龐旭副研究員為共同第一作者。該研究由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程基金（2021-I2M-1-038 和 2021-I2M-1-055）、國家自然科學(xué)基金、國家科技資源共享服務(wù)平臺(tái)等項(xiàng)目資助完成。
論文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35440123/
Nat Commun. 2022 Apr 19;13(1):2079. doi: 10.1038/s41467-022-29690-x.
