耐藥結(jié)核病是嚴重危害人類健康的重大傳染性疾病，研發(fā)能夠?qū)鼓退幗Y(jié)核菌的新藥具有重大意義。中國醫(yī)學科學院抗耐藥結(jié)核創(chuàng)新藥物研究重點實驗室黃海洪課題組長期致力于抗耐藥結(jié)核新藥研究，針對結(jié)核分枝桿菌細胞壁合成、蛋白質(zhì)合成及能量代謝等的多種關(guān)鍵靶酶，開展了基于不同機制、多種結(jié)構(gòu)類型的抗耐藥結(jié)核新藥的研發(fā)。
近期，黃海洪課題組與英國伯明翰大學Gurdyal S. Besra課題組合作，針對結(jié)核分枝桿菌細胞壁合成的關(guān)鍵靶酶DprE1，利用骨架躍遷的藥物分子設(shè)計策略，發(fā)現(xiàn)了結(jié)構(gòu)新穎的噻吩-芳酰胺類DprE1可逆抑制劑，其中化合物25a不僅具有強的體內(nèi)外及巨噬細胞內(nèi)抗結(jié)核作用，而且對臨床分離的耐藥菌株有效，具有成藥潛質(zhì)，值得開展進一步研發(fā)。相關(guān)研究工作于2021年5月在藥物化學領(lǐng)域權(quán)威雜志Journal of Medicinal Chemistry上以封面論文形式發(fā)表，題目為“Discovery of Novel Thiophene-arylamide Derivatives as DprE1 Inhibitors with Potent Antimycobacterial Activities”，藥物研究所博士生王鵬旭和英國伯明翰大學Sarah M. Batt為論文共同第一作者，藥物研究所李剛、黃海洪和英國伯明翰大學Gurdyal S. Besra為論文共同通訊作者。
此外，黃海洪課題組在噁唑烷酮類抗耐藥結(jié)核新藥發(fā)現(xiàn)方面也開展了一些研究工作，設(shè)計并合成了新穎的苯并[1,3]噁嗪-噁唑烷酮類化合物，其中化合物20aa不僅具有強的抗結(jié)核活性，還具有抗MRSA（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌），VISA（萬古霉素中度耐藥金黃色葡萄球菌），VRE（萬古霉素耐藥腸球菌）等耐藥革蘭氏陽性菌的活性。該化合物同時具有良好的藥代動力學特征，是新型抗菌藥物的候選化合物。相關(guān)研究成果于2021年3月發(fā)表在藥物化學領(lǐng)域權(quán)威雜志Journal of Medicinal Chemistry，題目為“Identification of Novel Tricyclic Benzo[1,3] oxazinyloxazolidinones as Potent Antibacterial Agents with Excellent Pharmacokinetic Profiles against Drug-Resistant Pathogens”，藥物研究所博士生吳永奇為論文第一作者，藥物研究所張東峰、黃海洪和廣州醫(yī)科大學孫寧為論文共同通訊作者。
上述兩項研究分別得到國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項、中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程、國家自然科學基金以及英國醫(yī)學研究委員會基金的支持。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c00263
https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c02153
