2022年5月18日，中國醫(yī)學科學院藥物研究所天然藥物活性物質與功能國家重點實驗室庾石山課題組、張崇敬課題組和中國醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所王恒課題組在Signal Transduction and Targeted Therapy發(fā)表了題為“A heme-activatable probe and its application in the high-throughput screening of Plasmodium falciparum ring-stage inhibitors”的論文，研發(fā)出第一個可在惡性瘧原蟲中檢測亞鐵血紅素的點亮型小分子熒光探針，利用該探針發(fā)現(xiàn)青蒿素耐藥惡性瘧原蟲的新特點，成功構建了靶向環(huán)形期瘧原蟲的抑制劑篩選方法。
瘧疾是世界上最嚴重的傳染病之一，每年的感染人數(shù)超過2億，死于瘧疾的人數(shù)超過40萬，其中絕大多數(shù)是由致病性最強的惡性瘧原蟲造成的。瘧疾的治療高度依賴以青蒿素為基礎的聯(lián)合療法。然而，惡性瘧原蟲對青蒿素衍生物的耐藥性在亞洲、非洲和南美等國家蔓延，這是一個令世人擔憂的重大公共衛(wèi)生問題。因此，揭示惡性瘧原蟲的耐藥機制和探索克服耐藥的新策略迫在眉睫。
作為寄生蟲的惡性瘧原蟲入侵人體紅細胞后水解大量的血紅蛋白以釋放自身生長所需的氨基酸，這一過程也釋放出大量游離的亞鐵血紅素，后者可激活青蒿素而引發(fā)其自由基介導的強效抗瘧作用。因此，亞鐵血紅素可否成為一個可量化的指標來研究惡性瘧的耐藥機制？以此問題為出發(fā)點，本研究團隊基于第一個結構明確的含內(nèi)過氧橋鍵抗瘧天然產(chǎn)物鷹爪甲素與亞鐵血紅素的獨特作用機制，即鷹爪甲素被亞鐵血紅素激活使其分解為兩部分的特征，設計合成了基于鷹爪甲素的亞鐵血紅素激活點亮型小分子熒光探針（X-2b）。該探針可非侵入性地檢測惡性瘧原蟲中的亞鐵血紅素水平，發(fā)現(xiàn)耐青蒿素的惡性瘧原蟲生長周期中亞鐵血紅素的低水平期（環(huán)形期）發(fā)生了明顯的延長（延長了約10小時）；同時，研究團隊通過X-2b探針建立了一種靶向環(huán)形期瘧原蟲抑制劑的篩選方法，成功發(fā)現(xiàn)了多個對環(huán)形期瘧原蟲有抑制作用的活性天然產(chǎn)物，其中活性最為顯著的是扁塑藤素，其增加了耐藥惡性瘧對青蒿素的敏感性。研究結果表明基于鷹爪甲素的探針揭示了一個可量化的青蒿素耐藥惡性瘧的表型特征，并可快速篩選靶向環(huán)形期的抑制劑，為青蒿素耐藥的防控和克服帶來了新途徑。
該工作得到了國家自然科學基金重點項目（21732008）和中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程（2016-I2M-3-010,2017-I2M-4-005,2016-I2M-1-019）等項目的支持。藥物研究所庾石山研究員、張崇敬研究員和王恒研究員為論文共同通訊作者，劉盛博士后、魏春燕博士、劉天碩士和馬雙剛研究員為論文共同第一作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-00961-9
