2021年1月19日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所杜文靜團(tuán)隊(duì)在Nature metabolism發(fā)表了“NADPH levels affect cellular epigenetic state by inhibitingHDAC3–Ncor complex”的論文。研究報(bào)道了NADPH可以作為信號(hào)分子參與表觀遺傳狀態(tài)的調(diào)控，也揭示了HDAC3作為細(xì)胞內(nèi)NADPH的感受器，通過(guò)感知細(xì)胞內(nèi)NADPH的水平，調(diào)控組蛋白乙?；突虮磉_(dá)。
通常情況下，細(xì)胞內(nèi)有三個(gè)主要的NADPH生成途徑：磷酸戊糖途徑、葉酸代謝途徑和蘋果酸酶代謝途徑。長(zhǎng)期以來(lái)的研究表明，NADPH作為細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵的抗氧化分子，參與生物體內(nèi)還原性生物合成以及氧化還原反應(yīng)。但是細(xì)胞如何感知NADPH水平的變化以及NADPH本身的生理功能一直沒(méi)有得到關(guān)注。該研究報(bào)道了NADPH在調(diào)節(jié)表觀遺傳狀態(tài)和轉(zhuǎn)錄中的一種不依賴于其代謝角色的新功能。
研究人員通過(guò)敲低產(chǎn)生NADPH的關(guān)鍵代謝酶（ME1、ME2、G6PD或MTHFD2）來(lái)減少細(xì)胞內(nèi)的NADPH水平，發(fā)現(xiàn)整體組蛋白乙?；娃D(zhuǎn)錄水平被抑制；反之，過(guò)量表達(dá)這些代謝酶或添加NADPH可以顯著增加組蛋白的乙?；?。為了弄清楚NADPH是如何影響組蛋白乙?；芯咳藛T進(jìn)行了體內(nèi)及體外的分子機(jī)制研究。研究發(fā)現(xiàn)，NADPH可以抑制組蛋白去乙?；窰DAC3的活性，從而增加組蛋白乙?；?。令人意外的是，NADPH通過(guò)與Ins(1,4,5,6)P4競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合HDAC3，抑制HDAC3-Ncor復(fù)合物的形成，從而抑制了HDAC3的活性。因此，本研究揭示了NADPH可以作為信號(hào)分子參與表觀遺傳狀態(tài)的調(diào)控，也揭示了HDAC3作為細(xì)胞內(nèi)NADPH的感受器，通過(guò)感知細(xì)胞內(nèi)NADPH的水平，調(diào)控組蛋白乙?；突虮磉_(dá)。本研究為深入理解NADPH的生理功能提供了研究方向。
本研究工作得到中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2016-I2M-4-002）等項(xiàng)目的資助?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所杜文靜教授和合作者清華大學(xué)薛毅研究員為論文共同通訊作者，杜文靜課題組的李薇碩士、2017級(jí)直博生寇俊婕和前清華大學(xué)博士后秦君英為論文的共同第一作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s42255-020-00330-2
文圖|基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所
