2024年2月14日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所彭小忠研究員和舒鵬程副研究員團(tuán)隊(duì)在Signal Transduction and Targeted Therapy《信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》雜志上在線發(fā)表了題為“Docking protein 6 (DOK6) selectively docks the neurotrophic signaling transduction to restrain peripheral neuropathy”（錨定蛋白DOK6選擇性對(duì)接神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)信號(hào)抑制周圍神經(jīng)病變）的論文。揭示了DOK6（Docking protein 6）作為選擇性介導(dǎo)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和逆行轉(zhuǎn)運(yùn)的接頭蛋白在維持軸突存活和穩(wěn)態(tài)中的重要作用。
遺傳性周圍神經(jīng)病 (inherited peripheral neuropathies, IPNs)是一組由基因突變導(dǎo)致的周圍神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)或功能受損的疾病。臨床上根據(jù)其受累的部位分為不同類型，比如其中最常見的腓骨肌萎縮病(Charcot-MarieTooth disease，CMT)， 又稱為遺傳性運(yùn)動(dòng)感覺性周圍神經(jīng)病。目前對(duì)于IPNs病因的了解還比較有限，一方面是還有大量的患者尚未確定致病基因；另一方面該疾病具有高度的遺傳異質(zhì)性，不同基因的缺陷可引起類似的臨床癥狀，其機(jī)制尚未明確。這使得相應(yīng)疾病的認(rèn)識(shí)以及治療都受到很大的限制。
DOK6是下游酪氨酸激酶(DOK)接頭蛋白家族的成員，主要表達(dá)于神經(jīng)系統(tǒng)，但其在體內(nèi)的作用仍然未知。本研究中發(fā)現(xiàn)DOK6是維持PNS軸突功能所必需的分子，Dok6的缺失會(huì)導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)典型的外周神經(jīng)病變癥狀，主要表現(xiàn)為感覺受損、姿勢(shì)異常、足趾畸形、神經(jīng)傳導(dǎo)受阻和髓鞘發(fā)育障礙。此外，外周神經(jīng)元中特異性敲除Dok6會(huì)導(dǎo)致軸突變性，影響軸突逆行運(yùn)輸，并確定DOK6只在某些類型的DRG神經(jīng)元中特異性表達(dá)，但不在PNS的施萬(wàn)細(xì)胞（SCs）中表達(dá)。本研究還發(fā)現(xiàn)DOK6作為關(guān)鍵的接頭蛋白，可選擇性介導(dǎo)TrkC和Ret并促進(jìn)NT-Trk神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和逆行運(yùn)輸，通過(guò)結(jié)合軸突逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Dynein）、微管相關(guān)蛋白相關(guān)（MAP1B、Tau）并影響其磷酸化，并選擇性激活下游MAPK-ERK（而非PI3K-AKT, PLCγ等）信號(hào)通路，來(lái)維持軸突存活和穩(wěn)態(tài)（圖1）。該研究還探索了DOK6依賴的神經(jīng)元信號(hào)對(duì)于其髓鞘化結(jié)構(gòu)影響的潛在機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)為遺傳性周圍神經(jīng)病變或其他退行性疾病的發(fā)病機(jī)制和治療提供了新的線索。
該研究工作得到中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1-019，2021-I2M-1-024）、國(guó)家自然科學(xué)基金（32370883）和腦計(jì)劃(2021ZD0200902)的資助。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所舒鵬程副研究員和彭小忠研究員為本研究共同通訊作者，博士生郭艷、博士向攀為本文共同第一作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-024-01742-2
