2022年6月13日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所宋偉團(tuán)隊(duì)與中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院趙宏團(tuán)隊(duì)合作在國(guó)際著名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy雜志發(fā)表了題為“RING finger 138 deregulation distorts NF-кB signaling and facilities colitis switch to aggressive malignancy”的研究論文，揭示了E3連接酶環(huán)指蛋白138（RING finger protein138,RNF138）在結(jié)直腸癌炎癌轉(zhuǎn)化及進(jìn)展過(guò)程中的分子機(jī)制、抑癌功能以及腫瘤治療中的轉(zhuǎn)化應(yīng)用前景。
結(jié)直腸癌是全球范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡的第三大原因，往往源于持續(xù)的炎癥反應(yīng)。本研究通過(guò)結(jié)直腸癌臨床組織芯片分析，發(fā)現(xiàn)RNF138與核轉(zhuǎn)錄因子κB（Nuclear factor-kappa B,NF-κB）亞基p65的活化（p-p65）成負(fù)相關(guān)性，且約占總病例數(shù)34.8%的RNF138（低）及p-p65（高）患者的無(wú)疾病生存率和總生存期均顯著低于其余三組患者。抑制劑篩選研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB抑制劑SC75741可明顯抑制RNF138（低）及p-p65（高）的病人來(lái)源異種移植（Patient derived xenograft, PDX）模型中腫瘤的生長(zhǎng)。
圖1 RNF138低表達(dá)與NF-κB持續(xù)活化的病人來(lái)源異種移植（PDX）模型，SC75741可明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)
功能機(jī)制方面，本研究利用RNF138敲除小鼠建立了慢性腸炎、炎性腸癌和腸癌類器官模型，發(fā)現(xiàn)RNF138在抑制腸炎-腸癌轉(zhuǎn)化中起著關(guān)鍵調(diào)控作用。轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)NF-κB信號(hào)通路在這一過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。通過(guò)多種分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)RNF138主要通過(guò)其泛素互作基序(ubiquitin interacting motif, UIM)結(jié)構(gòu)域結(jié)合核轉(zhuǎn)錄因子κB誘導(dǎo)激酶和IκB 激酶β結(jié)合蛋白(NF-κB-inducing kinase-and IκB kinase-β-binding protein, NIBP),抑制其核質(zhì)穿梭從而負(fù)調(diào)控NF-κB信號(hào)活性。上述結(jié)果揭示了RNF138通過(guò)NIBP對(duì)NF-κB信號(hào)的調(diào)控是非依賴于泛素連接酶活性的新機(jī)制。
綜上所述，本研究以臨床問(wèn)題為切入點(diǎn)，從動(dòng)物表型、分子機(jī)制和臨床轉(zhuǎn)化等多個(gè)層面系統(tǒng)地闡明了RNF138對(duì)結(jié)直腸腫瘤發(fā)生和發(fā)展的調(diào)控機(jī)制及治療應(yīng)用，揭示了該蛋白通過(guò)E3非依賴方式促進(jìn)NIBP胞核-胞漿轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)控NF-κB通路的新機(jī)制，并為靶向RNF138低表達(dá)型CRC患者的干預(yù)和治療提供了新策略。
圖2 本研究示意圖
本研究獲得中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2017-I2M-4-002,2021-I2M-1-019,2021-I2M-1-014,2021-I2M-1-066）和國(guó)家自然科學(xué)基金（81672472，81972311,81672461）等項(xiàng)目的支持?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所路亞嵐和黃容博士、腫瘤醫(yī)院應(yīng)建明主任醫(yī)師和李星辰博士為論文共同第一作者。腫瘤醫(yī)院趙宏主任醫(yī)師、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所宋偉研究員和劉長(zhǎng)征研究員為該論文共同通訊作者。
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https://doi.org/10.1038/s41392-022-00985-1
