2021年11月13日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所（簡(jiǎn)稱“基礎(chǔ)所”）許海燕團(tuán)隊(duì)與中科院國(guó)家納米中心王琛團(tuán)隊(duì)和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院王建祥團(tuán)隊(duì)合作在Journal of Hematology & Oncology雜志上以Letter形式發(fā)表了研究成果“A novel CD123-targeted therapeutic peptide loaded by micellar delivery system combats refractory acute myeloid leukemia”。
急性髓細(xì)胞白血病（Acute myeloidleukemia，AML）屬于一種惡性異質(zhì)性血液疾病，細(xì)胞遺傳學(xué)特征涉及數(shù)千種突變基因，治療上一直面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，目前國(guó)際上5年及以上長(zhǎng)期無(wú)病生存率僅為25%左右。臨床證據(jù)表明，不同遺傳學(xué)特征的AML細(xì)胞表面會(huì)表達(dá)某些共同的蛋白分子，特別是受到化療藥的攻擊后，其表達(dá)水平會(huì)進(jìn)一步上調(diào)，使細(xì)胞對(duì)化療藥的敏感度降低，導(dǎo)致患者容易復(fù)發(fā)并對(duì)原化療藥產(chǎn)生耐藥。
CD123是IL-3受體的α鏈，在多種類型的AML細(xì)胞和白血病干細(xì)胞表面高表達(dá)，在正常造血干細(xì)胞中的表達(dá)量較低。CD123可增強(qiáng)白血病細(xì)胞對(duì)多重集落刺激因子IL-3的敏感性，促進(jìn)白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖與分化，并抑制細(xì)胞凋亡，與AML患者的預(yù)后不良密切相關(guān)。國(guó)際上目前針對(duì)CD2123的靶向藥物主要是抗體及抗體-藥物偶聯(lián)物，大多數(shù)處于臨床研究階段，尚無(wú)進(jìn)入臨床應(yīng)用的產(chǎn)品。
基礎(chǔ)所許海燕團(tuán)隊(duì)與合作團(tuán)隊(duì)根據(jù)CD123的結(jié)構(gòu)和氨基酸序列特征，運(yùn)用團(tuán)隊(duì)所建立的多肽聚集趨勢(shì)和氨基酸之間相互作用的結(jié)合能分析方法，設(shè)計(jì)并合成系列多肽分子，從中篩選出與CD123+細(xì)胞具有高親和力的多肽，并將其制備成聚合物納米膠束（命名為mPO-6），通過(guò)納米載體技術(shù)提高多肽在生理環(huán)境中的溶解穩(wěn)定性及其與靶細(xì)胞的結(jié)合能力和拮抗功能。研究結(jié)果表明，mPO-6能夠與CD123胞外結(jié)構(gòu)域的N端結(jié)合，阻止IL-3的活化作用有效抑制CD123+細(xì)胞系和復(fù)發(fā)難治性AML患者骨髓原代細(xì)胞的活性。作為單一藥物用于對(duì)阿糖胞苷不響應(yīng)的難治性小鼠模型（AE & CKITD816V）時(shí)，mPO-6可通過(guò)拮抗CD123/IL-3的相互作用而有效減少白血病細(xì)胞在小鼠骨髓中的浸潤(rùn)，降低CD123在白血病細(xì)胞上的表達(dá)，顯著延長(zhǎng)小鼠的中位生存期。此項(xiàng)研究率先開(kāi)展了化學(xué)合成拮抗多肽的開(kāi)發(fā)，在難治性AML小鼠模型中獲得了良好的治療效果，有望為難治性AML的精準(zhǔn)治療提供一種新的候選藥物。
本研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2017YFA0205504）、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（CIFMS, 2016-I2M-3-004）、國(guó)家自然科學(xué)基金（81870133、51861135103、21721002）、中國(guó)科學(xué)院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究計(jì)劃（QYZDJ-SSW-SLH048）等項(xiàng)目的資助，并申請(qǐng)了國(guó)家發(fā)明專利和國(guó)際PCT專利?；A(chǔ)所生物醫(yī)學(xué)工程系的博士后許仕琳為文章的第一作者，許海燕研究員、王琛研究員和王建祥教授為文章的共同通訊作者。
文章鏈接：https://doi.org/10.1186/s13045-021-01206-y
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