2022年2月7日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所張業(yè)團(tuán)隊和黃粵團(tuán)隊在Nucleic Acids Research在線發(fā)表題為“Klf4 methylated by Prmt1 restrains the commitment of primitive endoderm”的研究論文。本研究首次發(fā)現(xiàn)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶Prmt1，通過介導(dǎo)干細(xì)胞多能性因子（Klf4）精氨酸甲基化的途徑，對細(xì)胞命運(yùn)決定起到了調(diào)節(jié)作用，是原始內(nèi)胚層(PrE)形成的重要調(diào)節(jié)因子。
哺乳動物胚胎發(fā)育早期的第二次細(xì)胞命運(yùn)決定至關(guān)重要。然而，其潛在的分子機(jī)制在很大程度上尚未探明。本研究發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶家族成員Prmt1是PrE形成的重要調(diào)節(jié)因子。Prmt1基因缺失促進(jìn)了小鼠胚胎干細(xì)胞（mESC）中PrE基因的表達(dá)。單細(xì)胞RNA測序和流式細(xì)胞術(shù)等分析表明，Prmt1的敲除導(dǎo)致mESC中形成一個新興的細(xì)胞集群，其中PrE特征基因顯著上調(diào)；Prmt1敲除顯著增加了胚外內(nèi)胚層細(xì)胞（XEN）的誘導(dǎo)效率。分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，Klf4是Prmt1特異的底物分子，Prmt1特異性甲基化修飾Klf4分子396位精氨酸，這是募集抑制性mSin3a/HDAC復(fù)合物進(jìn)而沉默PrE基因所必需的。小鼠胚胎嵌合試驗表明，Prmt1甲基化活性抑制或者Klf4的Arg396突變均可誘導(dǎo)mESC整合到PrE譜系中。
綜上所述，該研究揭示了以Prmt1介導(dǎo)的Klf4精氨酸甲基化為中心的細(xì)胞命運(yùn)決定的調(diào)節(jié)機(jī)制，為表觀遺傳調(diào)控在細(xì)胞命運(yùn)決定和早期胚胎發(fā)育中的作用提供了新的思路。（下圖）
本研究工作得到中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2016-I2M-3-002、2017-I2M-3-009、2021-I2M-1-019）及國家自然科學(xué)基金（31871310、31970813）的資助；感謝自然基金重大研究計劃集成項目（91519301）的支持。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所張業(yè)研究員、黃粵研究員和程謨斌副研究員為論文通訊作者，博士研究生左真宇、楊光輝和碩士研究生王海豫、劉漱玉為論文的共同第一作者。
論文鏈接：
https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkac054/6523810
