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2022年9月21日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所李平平課題組在Nature Metabolism《自然代謝》期刊發(fā)表題為“Insulin induces insulin receptor degradation in the liver through EphB4”（胰島素通過(guò)EphB4誘導(dǎo)肝細(xì)胞胰島素受體降解）的研究論文，發(fā)現(xiàn)受體酪氨酸激酶成員EphB4介導(dǎo)胰島素誘發(fā)的胰島素抵抗，同時(shí)明確EphB4作為治療2型糖尿病新藥靶的可行性。

糖尿病患病率逐年增高，已成為繼心血管疾病、腫瘤之后另一個(gè)嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的慢性非傳染性疾病。胰島素抵抗是2型糖尿病的主要病理特征，胰島素抵抗形成過(guò)程中會(huì)代償性增加血胰島素水平，出現(xiàn)高胰島素血癥。長(zhǎng)時(shí)間的配體濃度增加通常會(huì)引起受體脫敏。動(dòng)物和臨床研究表明高胰島素進(jìn)一步加劇胰島素抵抗的進(jìn)程，促進(jìn)2型糖尿病的進(jìn)展。然而，胰島素對(duì)胰島素抵抗作用的分子機(jī)制尚不清楚。

本研究團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)EphB4能夠直接與胰島素受體（InsR）形成相互作用；生理和病理濃度的胰島素均增加EphB4與InsR 的相互作用；在肝細(xì)胞中，EphB4 通過(guò)其Ap2 結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)而介導(dǎo)胰島素受體內(nèi)吞并經(jīng)溶酶體途徑降解；在小鼠肝組織中，敲除EphB4能夠有效改善飲食誘導(dǎo)或遺傳因素導(dǎo)致的肥胖小鼠模型的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)；在糖尿病模型 db/db小鼠中，慢病毒shRNA敲低EphB4或給予EphB4抑制劑均明顯增強(qiáng)動(dòng)物的胰島素敏感性，改善肥胖小鼠的葡萄糖穩(wěn)態(tài)。本研究揭示了胰島素促進(jìn)胰島素受體降解這一生物學(xué)過(guò)程的新機(jī)制，亦為胰島素抵抗和2型糖尿病的治療提供潛在新藥靶。

本研究工作得到中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1-016, 2016-I2M-1-011）、北京市教委、科技部和國(guó)家自然基金委等基金資助。李平平課題組助理研究員柳星峰博士為該論文第一作者，李平平研究員為通訊作者。

論文鏈接： https://doi.org/10.1038/s42255-022-00634-5