2020年12月15日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所天然藥物活性物質(zhì)與功能國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室胡友財(cái)團(tuán)隊(duì)在《Angewandte Chemie International Edition》在線發(fā)表了題為“Self-Resistance in the Biosynthesis of Fungal Macrolides Involving Cycles of Extracellular Oxidative Activation and Intracellular Reductive Inactivation”的論文，報(bào)道了真菌大環(huán)內(nèi)酯類抗生素生物合成中一種全新的利用胞外激活、胞內(nèi)失活的氧化-還原平衡來(lái)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)自抗的機(jī)制。
微生物在生活過(guò)程中為了競(jìng)爭(zhēng)資源，產(chǎn)生抗生素來(lái)抑制或殺滅其他生物，同時(shí)進(jìn)化出多種機(jī)制保護(hù)自身。破解其自我保護(hù)機(jī)制對(duì)抗耐藥菌的藥物研發(fā)具有指導(dǎo)意義。胡友財(cái)研究員團(tuán)隊(duì)利用異源表達(dá)、蛋白體外生化、綠色熒光蛋白標(biāo)記等方法，解密了一個(gè)16元大環(huán)內(nèi)酯抗生素A26771B生物合成中的自抗奧妙：宿主利用?；D(zhuǎn)移酶BerkF在大環(huán)骨架上引入琥珀酰側(cè)鏈，從而促進(jìn)前體2的有效外排。之后利用外泌蛋白BerkD在胞外將前體2中的羥基氧化成酮基，生成抗生素。同時(shí)，宿主又利用胞內(nèi)的還原酶BerkC將抗生素中4位羰基還原，使其重新轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)活性的前體2。最終，通過(guò)這種胞內(nèi)胞外的羥基-羰基的氧化還原互變，有效的實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)自抗。由于羥基-羰基之間的氧化還原平衡存在于很多抗生素生物合成中，這種自抗機(jī)制很可能普遍存在于自然界中。因此，這一自抗機(jī)制的破解為抗耐藥菌藥物的研發(fā)帶來(lái)了新的靈感與啟示。
藥物研究所胡友財(cái)研究員為該文的通訊作者，張亞龍博士為論文的第一作者。該工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃(2018YFA0901900)、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程(2017-I2M-4-004)、中國(guó)博士后科學(xué)基金(2018M630113)等項(xiàng)目資助。藥物所庾石山研究員、朱平研究員和胡海宇研究員于疫情困難時(shí)期在儀器和實(shí)驗(yàn)空間等方面提供了諸多幫助。
原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202015442
