2026年1月14日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究院/蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所（簡稱系統(tǒng)所）李貴登團(tuán)隊(duì)聯(lián)合Fred Hutchinson癌癥研究中心的Philip D. Greenberg團(tuán)隊(duì)，在 Nature 《自然》和 Immunity & Inflammation 《免疫與炎癥》上同步發(fā)表題為“ The Ubiquitin Ligase KLHL6 Drives Resistance to CD8 + T Cell Dysfunction ”（泛素連接酶KLHL6促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞抵抗功能障礙）和“ Chronic TCR Signaling - Driven Suppression of the FOXO1 - KLHL6 Axis Promotes T Cell Exhaustion ”（長期TCR信號通過抑制FOXO1-KLHL6信號軸驅(qū)動T細(xì)胞耗竭）的研究論文，揭示了持續(xù)TCR刺激導(dǎo)致的E3泛素連接酶KLHL6的下調(diào)，是驅(qū)動T細(xì)胞走向耗竭的關(guān)鍵分子事件。這一發(fā)現(xiàn)不僅回答了“持續(xù)TCR信號如何驅(qū)動T細(xì)胞耗竭”這一關(guān)鍵科學(xué)問題，還為開發(fā)新型T細(xì)胞免疫治療策略提供了極具潛力的新靶點(diǎn)，有望推動CAR-T、TCR-T等細(xì)胞免疫治療進(jìn)一步突破當(dāng)前普遍面臨的“耗竭瓶頸”。
在腫瘤免疫的“戰(zhàn)場”上，CD8? T細(xì)胞猶如沖鋒在一線的士兵。它們通過T細(xì)胞受體（TCR）識別腫瘤抗原，從而精準(zhǔn)定位并清除癌細(xì)胞。然而，在腫瘤或慢性感染的環(huán)境中，這些“士兵”往往陷入持久戰(zhàn)。持續(xù)暴露于抗原信號的刺激下，它們會逐漸進(jìn)入一種稱為“T細(xì)胞耗竭”的狀態(tài)，表現(xiàn)為殺傷功能下降、代謝能力減弱，最終難以有效執(zhí)行抗腫瘤任務(wù)。研究顯示，耗竭T細(xì)胞并非完全失去功能。其中一部分仍保留了自我更新潛質(zhì)，能夠響應(yīng)PD-1抗體等免疫治療，被稱為“前體耗竭T細(xì)胞”，可視為仍有戰(zhàn)斗潛力的“預(yù)備役”；而另一部分則進(jìn)入幾乎不可逆轉(zhuǎn)的“終末耗竭”狀態(tài)，很難被重新激活。終末耗竭T細(xì)胞的比例升高，是導(dǎo)致腫瘤免疫治療失敗的一個重要原因。
李貴登團(tuán)隊(duì)前期發(fā)現(xiàn)甘露糖代謝和酸性微環(huán)境能夠有助于維持“干性樣”的前體耗竭T細(xì)胞分化。然而，T細(xì)胞耗竭的具體發(fā)生機(jī)制，長期以來一直是T細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域一個懸而未決的核心科學(xué)問題。腫瘤抗原觸發(fā)的TCR信號是啟動T細(xì)胞抗腫瘤免疫應(yīng)答的初始“鑰匙”，但令人費(fèi)解的是，這種信號的持續(xù)、反復(fù)激活，最終卻將T細(xì)胞推向了功能耗竭的狀態(tài)，導(dǎo)致其喪失抗腫瘤能力。這背后究竟隱藏著怎樣的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與關(guān)鍵轉(zhuǎn)化節(jié)點(diǎn)？
在這項(xiàng)研究中，李貴登團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種基于計(jì)算分析指導(dǎo)的“雙重”CRISPR篩選策略，成功鑒定出KLHL6作為能夠同時(shí)調(diào)控T細(xì)胞耗竭程序和細(xì)胞內(nèi)能量代謝的關(guān)鍵泛素化酶。后續(xù)實(shí)驗(yàn)表明，增強(qiáng)KLHL6表達(dá)可顯著提升T細(xì)胞的腫瘤殺傷能力并改善其線粒體功能。通過追蹤T細(xì)胞的分化路徑，研究進(jìn)一步確認(rèn)KLHL6過表達(dá)能夠有效阻止Tpex細(xì)胞向終末耗竭狀態(tài)分化，并通過維持Tpex細(xì)胞的自我更新和存活能力，實(shí)現(xiàn)持久抗腫瘤免疫應(yīng)答。
進(jìn)一步機(jī)制解析發(fā)現(xiàn)，TOX和PGAM5是KLHL6的直接作用底物。在慢性感染或腫瘤微環(huán)境中，持續(xù)性TCR信號刺激引起KLHL6表達(dá)持續(xù)下調(diào)，進(jìn)而削弱對TOX的泛素化降解，促使TOX蛋白積累，加速T細(xì)胞耗竭程序的啟動及向終末表型分化。同時(shí)，KLHL6表達(dá)下調(diào)還會通過PGAM5-Drp1信號軸誘導(dǎo)線粒體過度分裂和呼吸功能損傷，進(jìn)一步加劇T細(xì)胞耗竭程度（見圖）。
這一基礎(chǔ)生物學(xué)發(fā)現(xiàn)確立了泛素連接酶KLHL6在腫瘤環(huán)境下調(diào)控T細(xì)胞功能的核心地位，也為理解持續(xù)抗原刺激下TCR信號如何從激活信號轉(zhuǎn)變?yōu)楹慕叱绦蛱峁┝藱C(jī)制性解答。該發(fā)現(xiàn)為靶向KLHL6的工程化T細(xì)胞改造策略奠定了理論基礎(chǔ)，并揭示了潛在的干預(yù)靶點(diǎn)，為進(jìn)一步提升T細(xì)胞免疫治療的療效開辟了新的思路。
該研究工作得到中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2024-I2M-ZD-009）、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中央級公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)（2021-RC310-014）、國家自然科學(xué)基金（32525028）等項(xiàng)目的資助。
系統(tǒng)所李貴登研究員與Fred Hutchinson癌癥研究中心Philip D. Greenberg教授為論文的共同通訊作者，系統(tǒng)所副研究員程洪成、Fred Hutchinson癌癥研究中心蘇亞鵬博士及北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院博士研究生潘曉麗為該論文的共同第一作者。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09926-8
https://link.springer.com/article/10.1007/s44466-025-00023-z
供稿：系統(tǒng)院
