Nature∣秦川團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠闡明新型冠狀病毒的致病性
建立了國際首個(gè)新冠動(dòng)物模型
2020年5月7日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所秦川團(tuán)隊(duì)聯(lián)合來自于中國疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所的團(tuán)隊(duì)，在Nature上正式發(fā)表了研究論文：“The Pathogenicity of SARS-CoV-2 in hACE2 Transgenic Mice”。
此次新冠科技攻關(guān)，動(dòng)物模型是五大主攻方向之一。由于秦川團(tuán)隊(duì)在非典以來歷次傳染病動(dòng)物模型研制和應(yīng)用中的積累，科技部安排該團(tuán)隊(duì)主持動(dòng)物模型攻關(guān)任務(wù)。研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)病毒的感染與體內(nèi)復(fù)制、疾病臨床癥狀及影像學(xué)、病理學(xué)和免疫學(xué)反應(yīng)，通過感染冠狀病毒受體人源化的轉(zhuǎn)基因小鼠，率先建立了新型冠狀病毒感染肺炎的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，突破了疫苗、藥物從實(shí)驗(yàn)室向臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵技術(shù)瓶頸。
圖1. SARS-CoV-2感染hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠后，動(dòng)物出現(xiàn)了體重下降，病毒主要在肺組織內(nèi)復(fù)制，肺組織可檢測(cè)到高水平的病毒載量、病毒滴度與病毒顆粒，感染引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生了特異的IgG
血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)是SARS-CoV感染細(xì)胞的受體，病毒S蛋白的RBD區(qū)域通過與ACE2結(jié)合而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，該團(tuán)隊(duì)曾在非典期間用ACE2人源化的轉(zhuǎn)基因小鼠研制了SARS-CoV感染小鼠模型。SARS-CoV S蛋白和SARS-CoV-2 S蛋白具有大約76％的氨基酸序列一致性，生物學(xué)分析推測(cè)ACE2同為SARS-CoV-2的細(xì)胞受體，但尚缺乏確鑿的證據(jù)。該團(tuán)隊(duì)選擇了ACE2人源化的轉(zhuǎn)基因小鼠，研究了SARS-CoV-2的致病性，感染SARS-CoV-2的hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠出現(xiàn)體重減輕等癥狀，病毒主要在小鼠肺部復(fù)制。典型的組織病理學(xué)表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎，肺泡間質(zhì)有明顯的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤，肺泡腔內(nèi)有巨噬細(xì)胞聚集。病毒抗原可見于支氣管上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞。
圖2. COVID-19的hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠模型：病理學(xué)表現(xiàn)為中度間質(zhì)性肺炎，以巨噬細(xì)胞與淋巴細(xì)胞浸潤為主要特征
轉(zhuǎn)基因小鼠模型的建立，首次向世人呈現(xiàn)了成功模擬了SARS-CoV入侵并感染、體內(nèi)復(fù)制、機(jī)體免疫、病理改變、癥狀發(fā)生和轉(zhuǎn)歸的全過程，體內(nèi)證實(shí)了病毒入侵受體，促進(jìn)了對(duì)新型冠狀病毒的病原學(xué)和病理學(xué)認(rèn)知，并遵循科赫法則證實(shí)了肺炎的致病病原體。
圖3. 通過病毒S蛋白與ACE2的共定位分析，體內(nèi)證實(shí)hACE2為SARS-CoV-2入侵的細(xì)胞受體
秦川團(tuán)隊(duì)認(rèn)真落實(shí)國務(wù)院關(guān)于新冠肺炎科研攻關(guān)的決策部署，基于該模型進(jìn)行了病毒經(jīng)呼吸道飛沫、密切接觸、氣溶膠、糞口等途徑的傳播能力研究，解答了公眾關(guān)心的問題，為疫情控制、消除公眾恐慌和恢復(fù)經(jīng)濟(jì)秩序提供了科學(xué)依據(jù)；同時(shí)，承擔(dān)了國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制攻關(guān)組部署的5條技術(shù)路線疫苗的有效性評(píng)價(jià)任務(wù)，完成了20余種應(yīng)急藥物的篩選，服務(wù)于疫情控制和臨床救治。在疫情攻關(guān)的特殊時(shí)期，作為實(shí)驗(yàn)室里培育的特殊“病人”，轉(zhuǎn)基因小鼠模型做出了重要的歷史貢獻(xiàn)。
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所秦川教授、中國疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所武桂珍研究員為文章的并列通訊作者。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所鮑琳琳博士與鄧巍博士、中國疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所黃保英博士、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所高虹研究員與劉江寧博士為論文的并列第一作者。
（醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所）
