2022年5月19日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）張磊主任、楊仁池主任與華東理工大學(xué)肖嘯教授團(tuán)隊合作開展的亞洲首個肝臟靶向腺相關(guān)病毒（AAV）血友病B基因治療（clinicaltrial.gov:NCT041353000）的研究成果——“Safety and activity of an engineered, liver-tropic adeno-associated viral vector expressing a hyperactive Padua factor IX administered with prophylactic glucocorticoids in patients with haemophilia B: a single-centre, single-arm, phase 1, pilot trial”，以FAST-TRACK Article（Original Research）發(fā)表于The Lancet Haematology。該研究證實(shí)肝臟靶向AAV載體在中國血友病B基因患者中治療的安全性和有效性，使治愈“不可治愈的”血友病B從一種希望成為現(xiàn)實(shí)。
血友病作為一種遺傳性出血性疾病，由于基因突變導(dǎo)致患者體內(nèi)凝血因子VIII活性（FVIII:C，血友病A）或因子IX活性（FIX:C，血友病B）顯著降低，而產(chǎn)生終生自發(fā)出血傾向，關(guān)節(jié)肌肉反復(fù)出血最終導(dǎo)致患者終生殘疾。血友病的臨床標(biāo)準(zhǔn)治療為凝血因子替代治療，需終生治療，給家庭與社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，如何治愈該疾病是世界科學(xué)家不懈追求的目標(biāo)。目前，基因治療成為治愈血友病的最前沿新技術(shù)。
本研究團(tuán)隊歷時2年以上，共納入10例重型/中重型血友病B（FIX:C<2%）患者，一次靜脈注射攜帶有凝血因子IX高活性突變體（FIX Padua）基因的AAV載體，完成中位58（IQR:50-117）周隨訪，載體衍生FIX:C凝血因子達(dá)到平均36.93±20.49IU/dl（圖1），其中4例患者FIX:C達(dá)到或高于50IU/dl，8例患者高于20IU/dl。前3例患者分別完成了117周、104周和98周隨訪，FIX:C分別為30.5、31.8和38.5 IU/dl。與國際同類研究相比，本研究中的血友病B基因治療藥物（BBM-H901）起效迅速，載體衍生FIX: C在基因治療后24h內(nèi)即可表達(dá)，在48h時可達(dá)16.27±5.17IU/dl，在一周時為57.12 ± 20.18 IU/dl（均值±SD）（圖2），并在中位5（IQR:1,6）周時達(dá)到FIX:C最高值64.05 ±22.53 IU/dl（均值±SD）。
圖1：載體衍生FIX:C水平
圖2：基因治療后一周內(nèi)FIX:C水平變化
FIX:C的提高也帶來了顯著臨床獲益，患者基因治療前后中位年化出血率（ABR）分別為12 (IQR:7, 41.25)及0 (IQR:0, 0) (p=0.0092)；基因治療前后中位靶關(guān)節(jié)數(shù)分別為1.5 (IQR:0.75, 2.25)及0(IQR:0,0) (p=0.0031)；基因治療前后中位FIX藥物輸注次數(shù)分別為53.5 (IQR:37.75, 74)及0 (IQR:0, 0) (p<0.0001)（圖3）。
圖3：基因治療前后患者靶關(guān)節(jié)數(shù)、年化出血率及因子IX輸注次數(shù)
該研究也展現(xiàn)了基因治療載體BBM-H901的安全性，整個隨訪過程中無3-4級不良事件（AE）發(fā)生。載體相關(guān)AE中，1例患者在治療后的發(fā)熱可能與載體相關(guān)，另1例患者在治療后發(fā)生無癥狀的轉(zhuǎn)氨酶增高，并伴隨FIX:C降低，該患者末次訪視FIX:C穩(wěn)定在11.8IU/dl。同時，研究發(fā)現(xiàn)，ALT/AST曲線下面積與療效相關(guān)。單細(xì)胞測序發(fā)現(xiàn)療效欠佳組患者中細(xì)胞免疫水平顯著增高，而本研究創(chuàng)新性地采用預(yù)防性糖皮質(zhì)激素治療，可以明顯下調(diào)細(xì)胞毒T細(xì)胞比例，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的活化，顯著抑制抗原遞呈細(xì)胞的功能。
綜上，該研究作為亞洲首個利用肝臟靶向AAV載體治療血友病B的臨床研究，證實(shí)了該基因治療載體在中國患者中的安全性和有效性，其能夠?qū)崿F(xiàn)對血友病B的長期有效治療，并顯著緩解相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。首次將載體輸注前預(yù)防性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素納入基因治療研究，在證實(shí)該治療策略安全性和可靠性的同時，也顯著提高基因治療的安全性，降低了因藥物引起免疫反應(yīng)的發(fā)生，增加了患者的獲益。該研究成果作為我國第一項血友病基因治療藥物臨床研究成果，將為今后系統(tǒng)給藥基因治療藥物臨床應(yīng)用提供可靠的基礎(chǔ)和理論支持，對于推動我國基因治療藥物研發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化具有重要的指導(dǎo)意義。
本研究獲得中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1-003,2021-I2M-1-040）、國家重點(diǎn)研發(fā)計劃（2019YFA0110802）、國家自然科學(xué)基金（81970121）、天津市自然科學(xué)基金（19JCZDJC33000）、中央級公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)（2019XK320075,2020-PT310-011）等基金的支持。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）張磊主任、楊仁池主任和華東理工大學(xué)肖嘯教授為共同通訊作者，薛峰主任醫(yī)師、李慧媛副研究員、劉葳副主任醫(yī)師及華東理工大學(xué)吳俠副教授為共同第一作者。
原文鏈接：https://www.thelancet.com/journals/lanhae/article/PIIS2352-3026(22)00113-2/fulltext
