2023年2月3日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所“天然藥物活性物質(zhì)與功能”國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室庾石山團(tuán)隊(duì)、于海波團(tuán)隊(duì)、張崇敬團(tuán)隊(duì)與中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所馬超團(tuán)隊(duì)在Acta Pharmaceutica Sinica B《藥學(xué)學(xué)報(bào)》在線發(fā)表了題為“Rhodojaponin VI indirectly targets Cav2.2 channels via N-ethylmaleimide-sensitive fusion protein to alleviate neuropathic pain”（ 木藜蘆烷毒素Rhodojaponin VI通過(guò)N-乙基馬來(lái)酰亞胺敏感融合蛋白，間接靶向鈣離子通道Cav2.2以緩解神經(jīng)性疼痛）的論文，首次闡明麻沸散主要藥味鬧羊花（羊躑躅）中木藜蘆烷毒素的鎮(zhèn)痛活性機(jī)制。
中藥在我國(guó)已應(yīng)用數(shù)千年。發(fā)現(xiàn)中藥單體成分作用靶點(diǎn)和相關(guān)作用機(jī)制，不僅可以揭示中藥作用的科學(xué)原理，而且能夠有效推進(jìn)中藥現(xiàn)代化進(jìn)程。鬧羊花為杜鵑花科植物羊躑躅的花。據(jù)記載，漢代經(jīng)典醫(yī)學(xué)著作《神農(nóng)本草經(jīng)》將羊躑躅列入有毒中藥，其花果具有緩解疼痛效果。華佗為三國(guó)名將關(guān)羽刮骨療毒所用的麻醉劑即為麻沸散，麻沸散的主要組方藥味為鬧羊花。藥物所庾石山團(tuán)隊(duì)從羊躑躅的花（鬧羊花）、根和果實(shí)中獲取60余個(gè)木藜蘆烷型二萜化合物（即木藜蘆烷毒素），經(jīng)過(guò)藥效評(píng)價(jià)證實(shí)鬧羊花等發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的關(guān)鍵藥效物質(zhì)為木藜蘆烷毒素，尤其是發(fā)現(xiàn)Rhodojaponin VI等9個(gè)化合物的鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相比更強(qiáng)或相當(dāng)，而且其鎮(zhèn)痛作用不被納洛酮阻斷。表明其鎮(zhèn)痛作用機(jī)制可能與阿片類鎮(zhèn)痛藥不同，具有新的機(jī)制。因此，揭示其作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制不僅為治療疼痛提供新的策略，而且為開(kāi)發(fā)新型鎮(zhèn)痛藥提供新的潛在靶標(biāo)。
本研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)木藜蘆烷毒素Rhodojaponin VI（Rho）在神經(jīng)性疼痛模型中表現(xiàn)出顯著的鎮(zhèn)痛效果，并可逆地抑制C纖維傳導(dǎo)。考慮到Rho結(jié)構(gòu)修飾的范圍窄并且合成的探針活性喪失，研究團(tuán)隊(duì)利用熱蛋白質(zhì)組分析（TPP）發(fā)現(xiàn)Rho的鎮(zhèn)痛活性靶標(biāo)蛋白為N-乙基馬來(lái)酰亞胺敏感融合蛋白（N-Ethylmaleimide-Sensitive Fusion protein，NSF），并通過(guò)分子生物學(xué)和生物物理實(shí)驗(yàn)證實(shí)NSF為Rho的關(guān)鍵靶標(biāo)。敲低NSF顯著減弱大鼠坐骨神經(jīng)慢性壓迫損傷模型（CCI）的機(jī)械痛和熱痛敏反應(yīng)。該研究發(fā)現(xiàn)NSF可促進(jìn)N型鈣離子通道Cav2.2的跨膜運(yùn)輸，增加鈣通道的電流強(qiáng)度，而Rho可逆轉(zhuǎn)NSF對(duì)Cav2.2鈣通道的相關(guān)作用。因此，木藜蘆烷毒素Rho的鎮(zhèn)痛作用是通過(guò)抑制NSF介導(dǎo)的Cav2.2鈣通道跨膜運(yùn)輸而實(shí)現(xiàn)緩解神經(jīng)性疼痛，是一種新型的鎮(zhèn)痛機(jī)制和有前景的治療靶標(biāo)。
該工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（21732008）、國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81771205）、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2022-I2M-JB-009）、國(guó)家博士后創(chuàng)新人才支持計(jì)劃（BX20180053）等項(xiàng)目的支持。藥物所庾石山研究員、基礎(chǔ)所馬超教授及藥物所于海波研究員、張崇敬研究員為論文共同通訊作者，藥物所陳科良助理研究員、基礎(chǔ)所王濤助理研究員、藥物所李勇研究員和吳軍博士為論文共同第一作者。
論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.01.021
