2024年2月12日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所暨中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院免疫治療研究中心曹雪濤院士團(tuán)隊在Nature Communications《自然通訊》在線發(fā)表題為“EFHD2 suppresses intestinal inflammation by blocking intestinal epithelial cell TNFR1 internalization and cell death”（EFHD2通過抑制腸道上皮細(xì)胞TNFR1內(nèi)化和細(xì)胞死亡抑制腸道炎癥）的研究論文。該研究報道了腸道炎癥的關(guān)鍵抑制分子，加深了對受體膜轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)控的理解，為死亡受體信號和自身炎癥性疾病提供了新的見解。
炎癥性腸病(IBD)，包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)，是一種以腸道屏障破壞和嚴(yán)重腸道炎癥反應(yīng)為特征的胃腸道慢性炎癥性疾病。腸上皮細(xì)胞(IEC)的大量死亡引起腸道黏膜屏障的缺陷和紊亂，導(dǎo)致嚴(yán)重且持續(xù)的腸道炎癥。腫瘤壞死因子（TNF）作為重要的細(xì)胞因子，是誘導(dǎo)IEC死亡和腸道炎癥的致病驅(qū)動因素之一。然而，機(jī)體對IEC死亡的內(nèi)源性抑制從而調(diào)控腸道炎癥的分子機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。
EF-hand結(jié)構(gòu)域蛋白D2(EF-hand domain-containing protein D2，EFHD2，又稱Swiprosin-1)是一種鈣結(jié)合蛋白，具有兩個保守的EF-chiral coiled-coil結(jié)構(gòu)域，主要參與鈣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞骨架組裝和突觸形成。該團(tuán)隊曾發(fā)現(xiàn)在巨噬細(xì)胞中，EFHD2可以介導(dǎo)γ干擾素受體2從高爾基體到細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。前期實(shí)驗(yàn)表明，EFHD2在人正常腸組織中高表達(dá)，但在UC患者的腸道活檢樣本中卻表達(dá)下降。Efhd2缺失的原代IEC對于TNF誘導(dǎo)的死亡效應(yīng)更加敏感；同樣，TNF誘導(dǎo)下Efhd2缺失的腸道類器官的細(xì)胞凋亡顯著增加。IEC特異性缺失Efhd2的小鼠表現(xiàn)出IEC死亡增加和實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎加劇的表型。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均證明Efhd2能夠抑制TNF誘導(dǎo)的IEC死亡和腸道炎癥反應(yīng)。機(jī)制研究表明，EFHD2與絲切蛋白（Cofilin）相互作用，通過抑制Cofilin的磷酸化，從而阻斷TNF受體Ⅰ（TNFR1）的內(nèi)化過程，抑制IEC凋亡，從而保護(hù)腸道免受炎癥侵襲（見圖1）。
圖1.EFHD2抑制TNFR1內(nèi)化作用抑制腸道炎癥的模式圖
該研究提示EFHD2是一種IEC死亡的內(nèi)源性抑制因子，它通過抑制TNFR1的內(nèi)化過程保護(hù)腸道免受過度炎癥的影響。該發(fā)現(xiàn)為死亡受體信號的空間調(diào)控提供了一個新的視角，增加了對死亡受體信號和自身炎癥性疾病的認(rèn)識。同時，該研究表明，EFHD2的表達(dá)水平可能作為一個潛在的預(yù)測指標(biāo)，指導(dǎo)抗TNF療法對潰瘍性結(jié)腸炎的臨床治療。
本研究工作得到國家自然科學(xué)基金基礎(chǔ)科學(xué)中心項(xiàng)目（82388201）和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1-017）等項(xiàng)目的資助。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所曹雪濤教授和北京協(xié)和醫(yī)院李景南教授為論文共同通訊作者，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所助理研究員吳佳宬和許小青副研究員為論文的共同第一作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-45539-x
