8月18日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所許海燕團(tuán)隊(duì)和北京協(xié)和醫(yī)院韓冰團(tuán)隊(duì)合作在Nano Today《今日納米》期刊上發(fā)表了題為“As4S4 nanoparticles promote effective terminal erythropoiesis in bone marrow mononuclear cells from patients with myelodysplastic syndromes”（As4S4納米顆粒在骨髓異常增生綜合征患者骨髓單個(gè)核細(xì)胞中促進(jìn)終末紅系造血）的研究論文，揭示了課題組自主研發(fā)的水分散性雄黃納米顆粒促進(jìn)紅系造血的新效應(yīng)。
骨髓異常增生綜合征（MDS）是一類(lèi)異質(zhì)性克隆性造血干細(xì)胞疾病，其特點(diǎn)是外周血細(xì)胞顯著減少，極易轉(zhuǎn)化為急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）。難治性貧血是MDS最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致死亡。MDS患者的貧血起源于無(wú)效造血，即使骨髓中存在足夠甚至過(guò)量的紅系祖細(xì)胞，仍然無(wú)法產(chǎn)生足夠的紅細(xì)胞，因此推動(dòng)紅系祖細(xì)胞的終末分化進(jìn)程是解決難治性貧血的關(guān)鍵所在。
雄黃是一種礦物藥，其活性成分為As4S4，但由于難溶于水和酸性溶液，生物利用度非常低。許海燕團(tuán)隊(duì)近年來(lái)應(yīng)用高分子熔融共擠出加工技術(shù)開(kāi)發(fā)了可在模擬胃酸和腸液中快速崩解并形成膠體溶液的親水性納米雄黃（ee-As4S4）（ZL201510324572x），將原始雄黃的生物利用度提高了12倍以上，并發(fā)現(xiàn)了ee-As4S4誘導(dǎo)髓系白血病細(xì)胞發(fā)生多系分化和分化后凋亡的新效應(yīng)（Int J Nanomed 2019, 2022）。在此基礎(chǔ)上，與韓冰團(tuán)隊(duì)合作，探索了ee-As4S4對(duì)MDS的治療效應(yīng)與分子機(jī)制，在共計(jì)15例、包含MDS全部亞型的患者來(lái)源骨髓樣本中證實(shí)，ee-As4S4可促進(jìn)各亞型MDS患者骨髓中單個(gè)核細(xì)胞的紅細(xì)胞生成（見(jiàn)圖1）。機(jī)理研究表明，ee-As4S4通過(guò)激活轉(zhuǎn)錄起始因子2α（eIF2α）的磷酸化而增加珠蛋白的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)。eIF2α的磷酸化還導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激顆粒形成，使轉(zhuǎn)錄起始因子4E（eIF4E）被隔離在應(yīng)激顆粒內(nèi)而失活，從而抑制紅系終末分化過(guò)程中一般蛋白質(zhì)的合成（見(jiàn)圖2）。與此同時(shí)，ee-As4S4通過(guò)清除細(xì)胞內(nèi)異常升高的ROS而抑制MDS患者骨髓單個(gè)核細(xì)胞中的氧化應(yīng)激，從另一方面緩解了MDS患者的無(wú)效造血。
圖1. ee-As4S4誘導(dǎo)MDS患者來(lái)源的骨髓單個(gè)核細(xì)胞發(fā)生紅系分化
雄黃本身是結(jié)構(gòu)明確的無(wú)機(jī)化合物，已廣泛用于多種中藥組方中，此項(xiàng)研究通過(guò)改變其晶粒尺寸和晶粒表面親水性，使其展示出促進(jìn)MDS患者骨髓紅系造血的新效應(yīng)，有望為MDS患者的難治性貧血提供一種新的治療藥物，也可為地中海貧血等共性發(fā)病機(jī)制的貧血治療提供參考。
圖2. ee-As4S4通過(guò)增加轉(zhuǎn)錄起始因子eIF2α的磷酸化誘導(dǎo)紅系分化
此項(xiàng)研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2022YFA1205800）、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)（3332022038）、中央高水平醫(yī)院臨床科研專(zhuān)項(xiàng)（2022-PUMCH-C-026）、細(xì)胞生態(tài)海河實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)新基金（22HHXBSS00040）和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2016-I2M-3-004）等基金的資助。許海燕課題組助理研究員王濤博士為該論文第一作者，許海燕研究員和韓冰教授為該論文共同通訊作者。
論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2023.101965
