本研究團(tuán)隊(duì)在METTL3的亞細(xì)胞定位篩查中發(fā)現(xiàn),不同于大多數(shù)情況METTL3與METTL14、WTAP共定位于細(xì)胞核（三者組成甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體MTase，負(fù)責(zé)催化m6A修飾的產(chǎn)生），在胃癌、前列腺癌、胰腺癌、白血病中，METTL3特異性富集在腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中。并且METTL3在細(xì)胞質(zhì)的富集程度與腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)，其中以胃癌最為顯著（圖1）。后續(xù)的功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)，胞質(zhì)特異性表達(dá)在的METTL3確實(shí)能夠促進(jìn)胃癌的發(fā)生發(fā)展。
圖1. METTL3在胃癌細(xì)胞質(zhì)中特異性富集
本研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過MeRIP-seq、CLIP-seq探究METTL3在胃癌細(xì)胞質(zhì)中的致癌新機(jī)制。分析和驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，胃癌細(xì)胞中METTL3更傾向于結(jié)合在非m6A修飾的轉(zhuǎn)錄本上并增強(qiáng)其翻譯效率，提示其不依賴于m6A修飾的新型功能（圖2）。進(jìn)而通過質(zhì)譜分析鑒定出一系列在細(xì)胞質(zhì)中與METTL3互作的蛋白質(zhì)。與以往報(bào)道的在細(xì)胞核內(nèi)作為m6A“書寫器”或細(xì)胞質(zhì)內(nèi)作為m6A“閱讀器”的身份所不同的是，我們?cè)谖赴┲邪l(fā)現(xiàn)，METTL3能夠與細(xì)胞質(zhì)中poly（A）結(jié)合蛋白PABPC1相互作用，通過增強(qiáng)PABPC1與帽結(jié)合復(fù)合物eIF4F結(jié)合的穩(wěn)定性促進(jìn)mRNA 成環(huán)，并最終影響翻譯起始和核糖體再循環(huán)過程（圖3）。此外，野生型和甲基化轉(zhuǎn)移酶活性缺失的METTL3均能通過促進(jìn)非m6A修飾的表觀遺傳調(diào)控因子的的翻譯加速胃癌進(jìn)展；相反，在胃癌細(xì)胞系和患者來源的異種移植瘤模型中抑制METTL3的表達(dá)均能延緩胃癌細(xì)胞的生長，提示METTL3在胃癌中的潛在治療價(jià)值。
圖2. METTL3傾向結(jié)合于非m6A修飾的轉(zhuǎn)錄本并促進(jìn)其翻譯
圖3. METTL3通過與PABPC1互作調(diào)控關(guān)鍵表觀因子的翻譯促進(jìn)胃癌發(fā)生發(fā)展
本研究揭示了METTL3不依賴于m6A的新型、非經(jīng)典調(diào)控機(jī)制，豐富了對(duì)RNA甲基化關(guān)鍵分子METTL3的全面認(rèn)識(shí)；更重要的是，我們發(fā)現(xiàn)在包括胃癌在內(nèi)的多種腫瘤中，細(xì)胞質(zhì)中的METTL3豐度與患者生存期密切相關(guān)。因此，在這些腫瘤中，抑制METTL3或METTL3-PABPC1互作代表了比靶向其甲基轉(zhuǎn)移酶活性更有前途的治療方法。
本研究工作得到中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1-019；2021-I2M-1-040）等項(xiàng)目的資助。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所余佳教授和王芳教授、藥物研究所金晶教授、重慶腫瘤醫(yī)院的鄒冬玲教授為論文共同通訊作者，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所魏雪菊、霍悅博士、皮靜楠博士、高玉風(fēng)博士、何漫漫博士、南方醫(yī)科大學(xué)饒栓教授為論文的共同第一作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41556-022-00968-y
