創(chuàng)新工程進(jìn)展快報(bào)第174期
2022年9月6日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程研究所黃鵬羽團(tuán)隊(duì)在Nature Communications《自然通訊》發(fā)表了題為 “PIM1 promotes hepatic conversion by suppressing reprogramming-induced ferroptosis and cell cycle arrest”（PIM1通過(guò)抑制重編程誘導(dǎo)的細(xì)胞鐵死亡和細(xì)胞周期阻滯促進(jìn)肝向轉(zhuǎn)分化）的論文。研究開(kāi)發(fā)了“核心激酶推斷”（central kinase inference, CKI）算法，通過(guò)整合磷酸化組和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，預(yù)測(cè)并發(fā)現(xiàn)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶PIM1在人皮膚成纖維細(xì)胞向肝細(xì)胞轉(zhuǎn)分化早期的關(guān)鍵作用，并揭示了PIM1主要是通過(guò)抑制重編程誘導(dǎo)的細(xì)胞鐵死亡和細(xì)胞周期阻滯來(lái)促進(jìn)肝細(xì)胞轉(zhuǎn)分化。
肝細(xì)胞在藥物評(píng)價(jià)、細(xì)胞治療、生物人工器官等領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價(jià)值。然而，如何高效獲取具有成熟功能的肝細(xì)胞一直是瓶頸問(wèn)題。本研究團(tuán)隊(duì)基于CKI算法預(yù)測(cè)出PIM1是肝向轉(zhuǎn)分化的關(guān)鍵調(diào)控激酶（圖一）。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)PIM1可以抑制細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變導(dǎo)致的細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞鐵死亡，從而大幅提高肝向轉(zhuǎn)分化的效率，并能顯著促進(jìn)轉(zhuǎn)分化肝細(xì)胞的成熟。這項(xiàng)工作利用CKI算法也發(fā)現(xiàn)了雙分化潛能的小鼠肝祖細(xì)胞在向成熟肝細(xì)胞分化過(guò)程中，環(huán)磷酸腺苷（cAMP）通過(guò)蛋白激酶C的激酶活性亞基（?亞基、?亞基）、X-連鎖蛋白激酶等促進(jìn)肝細(xì)胞成熟的機(jī)制。該項(xiàng)研究不僅為更高效地獲取成熟的轉(zhuǎn)分化肝細(xì)胞提供了關(guān)鍵的機(jī)制基礎(chǔ)，也為多組學(xué)整合的重要激酶預(yù)測(cè)提供了高效的計(jì)算方法。
圖一：通過(guò)CKI算法發(fā)現(xiàn)肝祖細(xì)胞分化成熟和肝向轉(zhuǎn)分化過(guò)程中的關(guān)鍵激酶
本研究工作得到中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2021- I2M-1-058, 2022-I2M-2-003）等項(xiàng)目資助。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程研究所黃鵬羽研究員、華中科技大學(xué)薛宇教授、復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院舒易來(lái)教授為共同通訊作者，生物醫(yī)學(xué)工程研究所袁陽(yáng)陽(yáng)博士、雒苗苗、上?？萍即髮W(xué)莊緒冉博士、華中科技大學(xué)王晨瑋、林少峰為共同第一作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-32976-9
