2022年2月9日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所楊威課題組、王健偉課題組聯(lián)合清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院丁強(qiáng)課題組在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志發(fā)表了題為“An ultrapotent RBD-targeted biparatopic nanobody neutralizes broad SARS-CoV-2 variants”的文章，從構(gòu)建的第二代納米抗體庫中分離獲得多個(gè)具有交叉保護(hù)活性的納米中和抗體，對(duì)已發(fā)現(xiàn)的多種值得關(guān)注的新冠病毒變異株（VOC）有很好的抑制作用。
新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）大流行已持續(xù)兩年多，截至2022年2月全球已有近六百萬人因感染SARS-CoV-2死亡。近期席卷全球的奧密克戎（Omicron）變異株史無前例地在其Spike刺突蛋白上出現(xiàn)32個(gè)突變，其中在受體結(jié)合區(qū)（RBD）就有高達(dá)15個(gè)突變位點(diǎn)，進(jìn)而產(chǎn)生免疫后突破感染，并導(dǎo)致絕大多數(shù)已上市中和抗體藥物失效。為提高疫情應(yīng)對(duì)能力，亟需研發(fā)能夠針對(duì)多種突變株的具有廣譜保護(hù)作用的新一代中和抗體藥物。
本研究團(tuán)隊(duì)利用新搭建的第二代高容量全合成納米抗庫平臺(tái)，經(jīng)過優(yōu)化的篩選流程并結(jié)合創(chuàng)新性的設(shè)計(jì)策略，篩選獲得對(duì)多種SARS-CoV-2突變株具有廣譜中和活性的納米抗體Nb1-Nb2。分別利用假病毒顆粒和反式互補(bǔ)病毒工具發(fā)現(xiàn)，Nb1-Nb2具有廣譜中和多種SARS-CoV-2變體的能力，包括Alpha、Beta、Gamma、Delta、Lambda、Kappa、Mu和Omicron。為了確定Nb1-Nb2對(duì)可能出現(xiàn)的新的突變病毒株的中和能力，通過深度突變掃描實(shí)驗(yàn)鑒定了RBD上潛在的抗體結(jié)合表位，并證明雙表位Nb1-Nb2對(duì)60多個(gè)被測RBD氨基酸取代具有很強(qiáng)的逃避抗性。
研究者通過融合人IgG1的Fc片段構(gòu)建成全新形式的人重鏈抗體（Nb1-Nb2-Fc），從而全面提高了抗體的中和活性、產(chǎn)率、蛋白穩(wěn)定性并延長了其潛在的半衰期。針對(duì)新的Omicron變種，Nb1-Nb2-Fc保持了牢固的親和力(KD<1.0E-12 M)和強(qiáng)大的中和活性(Omicron活病毒，IC50=1.46 nM)。
上述研究結(jié)果表明，通過篩選獲得的識(shí)別雙表位的納米中和抗體對(duì)變異毒株具有廣譜性，能有效抵御能通過突變出現(xiàn)的新冠變異毒株；且由于該抗體為納米抗體，具有生產(chǎn)成本低等優(yōu)勢，未來通過便捷的霧化吸入給藥等方式，對(duì)早發(fā)現(xiàn)的和輕微癥狀的感染者給與干預(yù)治療，降低住院率，甚至用于高危場景的預(yù)防均具有十分重要的意義，具備較高的開發(fā)應(yīng)用價(jià)值。
該工作得到了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1-038）和國家自然科學(xué)基金（81871667、82002153）等項(xiàng)目的支持。楊威研究員、王健偉研究員和丁強(qiáng)助理教授為論文共同通訊作者，遲曉靜副研究員、研究生張心慧、潘勝男、于晏瓔和史玉金為論文共同第一作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-00912-4
