2022年4月29日，病原生物學(xué)研究所江峰和金奇課題組在Science Advances發(fā)表了題為“N-terminal signal peptides facilitate the engineering of PVC complex as a potent protein delivery system”的研究論文，該文鑒定了一類N端信號(hào)肽的功能，借助該類信號(hào)肽能將多種原核或真核來源的蛋白質(zhì)導(dǎo)入Photorhabdus virulence cassette（PVC）復(fù)合物中并精確轉(zhuǎn)運(yùn)至真核細(xì)胞內(nèi)，并成功在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的腫瘤靶向治療中得到應(yīng)用。
細(xì)菌分泌系統(tǒng)能夠特異性地將多種生物大分子轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，這使得它可以作為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中藥物遞送系統(tǒng)的一種理想候選。一類可收縮注射系統(tǒng)廣泛分布于細(xì)菌和古細(xì)菌中，許多結(jié)構(gòu)如六型分泌系統(tǒng)T6SS及PVC等均屬于此類裝置。它們非常適合于改造成藥物遞送的載體。在前期工作中，本研究團(tuán)隊(duì)與合作單位首次報(bào)導(dǎo)了一個(gè)完整PVC復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)和組裝模式（Cell, 2019），隨后又鑒定了多個(gè)PVC毒力因子的起效機(jī)制以及裝配原理（Sci. China Life. Sci., 2021，Front. Microbiol. 2020），在相關(guān)研究領(lǐng)域積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。
該項(xiàng)工作通過對(duì)PVC毒力因子的序列分析發(fā)現(xiàn)，一段特異性信號(hào)肽編碼在其N端，且在毒力因子裝配入PVC復(fù)合物中發(fā)揮了關(guān)鍵的作用。隨后通過人工設(shè)計(jì)的方法，成功將包括結(jié)核分枝桿菌七型分泌系統(tǒng)T7SS毒力因子在內(nèi)的多個(gè)原核及真核來源蛋白裝載入PVC復(fù)合物內(nèi)筒中，并遞送至真核細(xì)胞中發(fā)揮其生理功能。研究工作還發(fā)現(xiàn)，pvc基因簇中的一個(gè)ATPase家族蛋白Pvc15能識(shí)別上述N端信號(hào)肽并協(xié)助裝載蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)。最后通過裝載一類細(xì)胞致死因子，該PVC裝置被成功應(yīng)用于荷瘤小鼠的精準(zhǔn)治療實(shí)驗(yàn)，顯著抑制了小鼠體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的生長。該研究不僅鑒定了一類N端信號(hào)肽的作用機(jī)理，揭示了它們?cè)?/span>PVC復(fù)合物蛋白裝載過程中的關(guān)鍵功能，還成功將此裝置應(yīng)用于精準(zhǔn)腫瘤靶向治療的研究。這些工作為后續(xù)深入改造PVC相關(guān)結(jié)構(gòu)為高效的藥物遞送系統(tǒng)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
圖. PVC復(fù)合物N端信號(hào)肽的功能鑒定及應(yīng)用
該工作得到了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1-037），中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)-教育部創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)建設(shè)項(xiàng)目（3332021092），國家自然科學(xué)基金，北京自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的支持。江峰助理教授和金奇教授為論文的共同通訊作者，江峰、申嘉瑋及北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院程稼萱為共同第一作者。
原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abm2343
