非酒精性脂肪肝（NAFLD）是我國第一大慢性肝病，目前尚無獲批的治療藥物。NAFLD患者肝臟脂質從頭合成量數(shù)倍增加，肝臟脂質含量與NAFLD發(fā)展進程密切相關?；ㄉ南┧岽x產(chǎn)物白三烯B4（LTB4）在肥胖和NAFLD患者中顯著增加。然而，LTB4與其受體Ltb4r1是否促進NAFLD進展尚不清楚。
本研究團隊首次發(fā)現(xiàn)LTB4/Ltb4r1在肝細胞能直接促進肝細胞脂質從頭合成。在飲食誘導或遺傳因素導致的肥胖小鼠模型中，肝細胞特異性Ltb4r1敲除（Ltb4r1 HKO）則顯著改善小鼠肝臟脂質堆積及血脂異常。分子機制研究表明，LTB4/Ltb4r1提高肝細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平進而激活蛋白激酶A（PKA），PKA則激活內(nèi)質網(wǎng)應激通路IRE1α-XBP1后促進脂質合成基因的轉錄，進而升高細胞內(nèi)甘油三酯水平。采用慢病毒Ltb4r1-ShRNA 或Ltb4r1抑制劑均明顯改善肥胖小鼠的脂肪肝表型。本研究為闡釋NAFLD發(fā)生提供新機制及潛在治療靶標。
本研究獲得中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1-016,2016-I2M-1-011）、北京市教委、科技部和國家自然基金委等基金資助。李平平課題組助理研究員柳星峰博士和博士研究生王凱為該論文第一作者，李平平研究員和黃志峰研究員為共同通訊作者。
