中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）作為我國(guó)血液學(xué)領(lǐng)域“國(guó)家隊(duì)”，錨定人民生命健康需求與生物醫(yī)藥科技前沿，深耕再生醫(yī)學(xué)學(xué)科建設(shè)，發(fā)力創(chuàng)新性細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域研究。依托國(guó)家級(jí)科研平臺(tái)及“臨床—科研—轉(zhuǎn)化”一體化優(yōu)勢(shì)體系，施均/熊海清團(tuán)隊(duì)緊扣國(guó)家重大疾病防治核心需求，聚焦自身免疫性血液病這一臨床負(fù)擔(dān)重、治療難度大的疾病領(lǐng)域，以難治/復(fù)發(fā)自身免疫性溶血性貧血（AIHA）為攻堅(jiān)突破口，系統(tǒng)開展疾病機(jī)制研究、創(chuàng)新治療模式探索及規(guī)范化臨床轉(zhuǎn)化實(shí)踐，成功將CAR T細(xì)胞、雙特異性抗體等前沿細(xì)胞免疫治療技術(shù)，標(biāo)準(zhǔn)化、同質(zhì)化落地臨床應(yīng)用。憑借長(zhǎng)期學(xué)科積淀與體系化建設(shè)，團(tuán)隊(duì)助力我國(guó)在自身免疫性血液病細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域，實(shí)現(xiàn)從跟跑、并跑到領(lǐng)跑的跨越式發(fā)展，筑牢行業(yè)領(lǐng)先根基。
2026年1月15日，施均/熊海清團(tuán)隊(duì)在New England Journal of Medicine《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線發(fā)表題為“CD19 CAR T-Cell Therapy for Autoimmune Hemolytic Anemia”（CD19 CAR T細(xì)胞治療自身免疫性溶血性貧血）的重大研究成果，這也是我國(guó)在該領(lǐng)域發(fā)表的首篇NEJM論著，標(biāo)志著院校再生醫(yī)學(xué)學(xué)科在創(chuàng)新性細(xì)胞與基因治療領(lǐng)域穩(wěn)居國(guó)際領(lǐng)先行列。
AIHA是一類危害極大的血液疾病，臨床面臨復(fù)發(fā)/難治患者多、致殘致死風(fēng)險(xiǎn)高的困境——患者易發(fā)生嚴(yán)重感染、膿毒癥、血管栓塞及溶血急性發(fā)作，致殘致死率高達(dá)20%，全因病死率是普通社區(qū)居民的5-9倍。更關(guān)鍵的是，患者往往需要長(zhǎng)期依賴糖皮質(zhì)激素等多種免疫抑制藥物維持治療，不僅治療周期長(zhǎng)，還會(huì)嚴(yán)重?fù)p傷身體機(jī)能，影響生活質(zhì)量甚至威脅生命，因此，研發(fā)能實(shí)現(xiàn)臨床治愈、讓患者擺脫藥物依賴的創(chuàng)新療法，成為臨床亟待解決的迫切需求。近年來，CAR T細(xì)胞治療在B淋巴細(xì)胞血液腫瘤治療中展現(xiàn)出治愈潛力，也為自身免疫性疾病的治療帶來了新希望。
此次研究中，團(tuán)隊(duì)采用我國(guó)自主研發(fā)的自體CD19 CAR T細(xì)胞，針對(duì)多線藥物治療失敗的AIHA患者開展臨床研究，最終取得顯著療效與良好安全性，幫助患者實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期無藥物治療緩解，為這類常規(guī)治療無效的危重患者，提供了全新的挽救性治療方案。至此，研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上率先搭建起AIHA細(xì)胞免疫治療新體系：常規(guī)藥物治療失敗后，可采用自體CD19 CAR T細(xì)胞治療；若CAR-T治療后復(fù)發(fā)，還能通過BCMA×CD3雙特異性抗體（T細(xì)胞銜接器，TCE）進(jìn)行二次挽救治療（Zhang L, et al, N Engl J Med, 2025），為AIHA患者帶來臨床治愈的曙光。
該研究于2023年9月至2024年10月期間納入11例至少3種治療措施失敗的難治/復(fù)發(fā)患者。其中前5例患者接受同情治療，后6例患者進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)（NCT06231368）。治療后1月、3月整體緩解率分別為91%和100%；獲得部分緩解的中位時(shí)間16.5天，達(dá)到完全緩解中位時(shí)間45天。中位隨訪12.2月，無藥物治療緩解中位時(shí)間達(dá)到11.5個(gè)月。2例患者在7.3月和8.5月復(fù)發(fā)后，經(jīng)BCMA×CD3雙特異性抗體二次挽救治療后也處于持續(xù)緩解中。
目前，CAR T細(xì)胞治療自身免疫性疾病緩解后再次復(fù)發(fā)報(bào)道較為罕見，隨著CAR T細(xì)胞治療在自身免疫性疾病中的需求不斷增長(zhǎng)，如何闡明療效機(jī)制及復(fù)發(fā)機(jī)制，成為該領(lǐng)域未來需要解決的挑戰(zhàn)。研究團(tuán)隊(duì)通過單細(xì)胞多組學(xué)數(shù)據(jù)分析，提出由活化CD4+T細(xì)胞、B細(xì)胞及BCMA陽(yáng)性長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞組成并相互作用的疾病復(fù)發(fā)特異免疫微環(huán)境（Relapse-Specific Niche）理論，為深入理解“長(zhǎng)期緩解”與“復(fù)發(fā)”背后的免疫學(xué)機(jī)制提供了關(guān)鍵理論支撐。
圖 CD19 CAR T細(xì)胞治療自身免疫性溶血疾病的復(fù)發(fā)機(jī)制
該研究獲得國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2024YFC2510500）、國(guó)家自然科學(xué)基金（82270145、82300162）、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2023-I2M-2-007、2021-I2M-2-073）等的支持。血液病醫(yī)院施均主任醫(yī)師和熊海清研究員為共同通訊作者，李若難博士后、潘虹主治醫(yī)師、張樂樂主治醫(yī)師和碩士研究生馬佳秀為共同第一作者。
論文鏈接：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2509820
供稿：血研所
